Нарушения обмена желчных пигментов при желтухах

ПРИЗНАК	ЖЕЛТУХИ
Механичес-кая	Паренхи-матозная	Гемолити-ческая
Свободный (непрямой) билирубин Связанный (прямой) билирубин крови Билирубин мочи Уробилиноген мочи Стеркобилин кала АСТ, АЛТ	или	или
Стеркобилин мочи	-	+

- незначительно повышен

- значительно повышен

- резко повышен

Классификация. В зависимости от первичной локализации патологического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механизма возникновения выделяют такие виды желтухи:

1) надпеченочную, вызванную повышенной продукцией билирубина, главным образом в связи с усилением распада эритроцитов (гемолитическая желтуха) и реже при нарушении плазменного транспорта билирубина;

2) печеночную желтуху, обусловленную нарушением захвата, конъюгации и экскреции билирубина гепатоцитами вследствие их повреждения при различных патологических процессах, а также приобретенных и наследственных дефектах структуры гепатоцитов и ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте билирубина в клетках печени;

3) подпеченочную желтуху (механическую), возникающую при затруднении оттока желчи по внепеченочным желчевыводящим путям.

Надпеченочная желтуха. К этой группе относятся:

1) гемолитическая желтуха, которая развивается в результате повышенного распада эритроцитов;

2) шунтовая гипербилирубинемия — при возрастании образования так называемого шунтового билирубина из гемоглобина незрелых форм эритроцитов (например, нормобластов костного мозга в результате неэффективного эритропоэза при В₁₂-дефицитной анемии) или же из гема таких протеидов, как миоглобин, цитохромы, каталаза, при обширных гематомах, инфарктах;

3) желтуха при нарушении плазменного транспорта билирубина — при разрыве связи между билирубином и альбумином некоторыми медикаментами или же нарушении образования билирубин-альбуминового комплекса вследствие резкого уменьшения содержания альбумина в крови.

Этиология. Причины возникновения гемолитической желтухи — это те этиологические факторы, которые приводят к развитию гемолиза эритроцитов и гемолитической анемии (см. раздел XVIII — "Гемолитическая анемия").

Патогенез. При усиленном гемолизе эритроцитов в звездчатых эндотелиоцитах печени, макрофагах селезенки, костного мозга образуется столь большое количество свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина, что гепатоциты печени оказываются не в состоянии полностью извлечь его из крови и связать с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой (относительная печеночная недостаточность). Кроме того, гемолитические яды часто являются гепатотоксическими веществами, а поражение гепатоцитов затрудняет метаболизм и транспорт билирубина в них. В крови увеличивается содержание неконъюгированного билирубина (непрямая гипербилирубинемия), который не выводится с мочой из-за своей связи с альбумином. Может возрасти уровень конъюгированного (прямого) билирубина, что обусловлено его обратной диффузией в кровь после того, как способность гепатоцита экскретировать связанный билирубин в желчь оказалась исчерпанной.

При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260 — 550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбуминовый комплекс, развивается так называемая ядерная желтуха (окрашивание ядер головного мозга) с поражением ядер центральной нервной системы и неврологической симптоматикой (энцефалопатия), что особенно характерна для гемолитической болезни (анемии) новорожденных при резус- несовместимости эритроцитов матери и плода. Токсическое действие свободного билирубина на нервную систему может проявиться и при незначительном повышении билирубина в крови, но наличии гипоальбуминемии, повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера, мембран нервных клеток (при нарушении обмена липидов, гипоксии).

При гемолитической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия — увеличенная экскреция желчи в кишечник), что приводит к повышенному выделению стеркобилина и уробилина с калом и мочой. Однако при этом отсутствуют холемический синдром (желчные кислоты в кровь не поступают) и расстройство кишечного пищеварения (нет ахолического синдрома, как при других желтухах). К гемолитической желтухе могут присоединиться печеночная желтуха, если одновременно с гемолизом будут поражены гепатоциты, и механическая желтуха вследствие закупорки желчевыводящих путей желчными тромбами и камнями из билирубина, холестерина и кальция.

Печеночная желтуха.Этиология. Причиной возникновения печеночной желтухи является прежде всего действие этиологических факторов, вызывающих повреждение гепатоцитов (инфекция, токсические, в том числе лекарственные, вещества, внутрипеченочный холестаз), а также наследственный дефект захвата, конъюгации и выведения билирубина из гепатоцита.

Патогенез. Выделяют следующие патогенетические разновидности печеночных желтух:

1. Печеночная желтуха вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитом может возникнуть:

а) в результате уменьшения в печеночной клетке содержания белков Y (лигандина) и Z, обеспечивающих перенос билирубина через цитоплазматическую мембрану из крови в клетку (при белковом голодании);

б) из-за конкурентного торможения захвата билирубина (рентгеноконтрастными веществами, некоторыми медикаментами, например антигельминтными препаратами);

в) вследствие генетически детерминированного нарушения структуры мембраны васкулярного полюса гепатоцитов (это ведет к изменению проницаемости мембраны), отщепления в ней свободного билирубина от связи с альбумином и переноса билирубина в гепатоцит (при наследственном синдроме Жильбера — Мейленграхта). При этом уже вторично не происходит конъюгация билирубина и возникает непрямая гипербилирубинемия (увеличивается количество свободного билирубина). В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования глюкуронидов билирубина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике.

2. Печеночная желтуха вследствие нарушения конъюгации билирубина с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой в мембране эндоплазматического ретикулума возникает при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, катализирующей этот процесс. Такой механизм развития печеночной желтухи отмечается при физиологической желтухе новорожденных, у недоношенных детей, при вскармливании грудным молоком матери с высоким содержанием прегнандиола (эстрогены подавляют активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, конкурируя с билирубином за связь с ней), применении ряда лекарственных препаратов (викасол), гипотиреозе, а также наследственном дефиците фермента (синдром Криглера — Найяра, синдром Жильбера). Отсутствие или понижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы обусловливает нарушение образования связанного билирубина, количество которого в желчи уменьшается, что приводит к снижению выделения стеркобилина с калом и мочой. В то же время в крови возрастает концентрация неконъюгированного билирубина — непрямая гипербилирубинемия. Высокий уровень свободного билирубина при синдроме Криглера — Найяра вызывает тяжелую энцефалопатию благодаря развитию ядерной желтухи.

3. Печеночная желтуха вследствие нарушения экскреции билирубина из гепатоцита в желчевыводящие пути развивается при изменении проницаемости билиарной части цитоплазматической мембраны печеночной клетки, цитолизе гепатоцитов, разрыве желчных канальцев, сгущении желчи и закупорке внутрипеченочных путей (внутрипеченочный холестаз).

Изолированное нарушение выведения конъюгированного билирубина имеет место при наследственных синдромах Дубина — Джонсона (с выраженной пигментацией печени в результате накопления в ней субстратов типа меланина как последствие сниженной экскреторной функции гепатоцита) и Ротора, когда в крови увеличивается содержание связанного билирубина — прямая гипербилирубинемия, отмечается билирубинурия и в то же время пониженное выделение стеркобилина с калом и мочой.

Значительно чаще уменьшение выделения билирубина в той или иной мере сочетается с нарушением его захвата, внутриклеточного транспорта, конъюгации гепатоцитом. Таков механизм возникновения печеночной желтухи при повреждении клеток печени (гепатоцеллюлярная желтуха) и внутрипеченочном холестазе (холестатическая желтуха), что наблюдается при вирусных, инфекционных, токсических (в том числе медикаментозных) гепатитах, обменных гепатозах, циррозе печени (например, первичном билиарном циррозе), диффузной инфильтрации печени при лейкозах, гемохроматозе.

При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыводящие пути. Отек перипортального пространства также может способствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются.

При гепатоцеллюлярной и холестатической разновидности печеночной желтухи резко снижается экскреция конъюгированного билирубина в желчь, и он поступает из патологически измененных гепатоцитов в кровь, возникает прямая гипербилирубинемия. В то же время в крови повышается уровень свободного билирубина — непрямая гипербилирубинемия, что связано со снижением таких функций гепатоцита, как захват, внутриклеточный транспорт свободного билирубина и его связывание в глюкурониды. Попадание в кровь вместе с желчью желчных кислот обусловливает развитие холемического синдрома. Уменьшение поступления желчи в кишечник (гипохолия, ахолия) ведет к понижению образования метаболитов билирубина и их выделения с калом и мочой (следы стеркобилина), а также появлению симптомов ахолического синдрома. Насыщенный желтый цвет мочи объясняется повышенным содержанием в ней прямого билирубина (билирубинурия)и уробилина, который недостаточно разрушается в печени после поступления в нее благодаря печеночно-кишечному кругообороту, попадает в общий кровоток и выводится почками (уробилинурия).

Повреждение печеночных клеток воспалительно-дистрофическим процессом при гепатоцеллюлярной и холестатической формах печеночной желтухи сопровождается развитием не только экскреторной, но и печеночно-клеточной разновидности печеночной недостаточности с нарушением всех функций печени, в том числе метаболической и защитной. При этом нередко понижается свертывание крови.

Подпеченочная желтуха (механическая, обтурационная

Патогенез. Механическое препятствие оттоку желчи приводит к застою (внепеченочный вторичный холестаз) и повышению давления желчи выше 2,7 кПа (270 мм вод. ст.), расширению и разрыву желчных капилляров и поступлению желчи прямо в кровь или через лимфатические пути. Появление желчи в крови обусловливает прямую гипербилирубинемию (увеличивается содержание конъюгированного билирубина), гиперхолестеринемию, развитие холемического синдрома в связи с циркуляцией в крови желчных кислот, билирубинурию (отсюда темная окраска мочи — "цвета пива") и наличие желчных кислот в моче. Непоступление желчи в кишечник из-за механического препятствия в желчевыводящих путях приводит к тому, что не образуется и, следовательно, не выделяется стеркобилин с калом (обесцвеченный, ахоличный кал) и мочой. Таков же механизм развития ахолического синдрома, наиболее выраженного при механической желтухе при полной обтурации желчевыводящих путей.

Функциональные гипербилирубинемии - группа заболеваний и синдромов, характеризующихся желтушным окрашиванием кожи и слизистых, гипербилирубинемией при нормальных других показателях функции печени и (при основных формах) отсутствии морфологических изменений в печени, доброкачественным течением. К ним относятся гипербилирубинемия постгепатитная и гипербилирубинемии функциональные врожденные.

Гипербилирубинемии функциональные врожденные - группы наследственно передающихся (генетически обусловленных) негемолитических гипербилирубинемий. Заболевания обусловлены нарушением процессов захватывания гепатоцитами свободного билирубина из крови, связывания его с глюкуроновой кислотой с образованием билирубин-глюкуронида (связанного билирубина) и последующего выделения его с желчью. Во всех случаях гипербилирубинемия и желтуха обнаруживаются с раннего детства, в большинстве случаев (кроме синдрома Криглера-Найяра) - незначительны, могут иметь перемежающийся характер (усиливаться под влиянием погрешностей в диете, приема алкоголя, интеркуррентных заболеваний, физического переутомления и других причин). Нередки нерезко выраженные диспепсические явления, легкая астенизация, слабость, быстрая утомляемость. Печень обычно не увеличена, мягка, безболезненна, функциональные пробы печени (за исключением Гипербилирубинемии) не изменены. Радиоизотопная гепатография изменений не выявляет. Селезенка не увеличена. Осмотическая резистентнотъ эритроцитов, продолжительность их жизни - нормальны. Пункционная биопсия при всех формах (кроме синдрома Дубина-Джонсона) изменений не выявляет.

· Синдром Жильбера

· Криглера-Найяра синдром

· Дубина-Джонсона синдром

· Ротора синдром

Течение при всех формах (кроме синдрома Криглера-Найяра) доброкачественное