Фенотипирование гиперлипопротеинемий и их возможные причины.

Общ Л.= 4,5-7 г/л, ХС=5,2-5,72 ммоль/л, ТГ=0,44-2,0 ммоль/л,ЛПВП муж=1,25-4,24 ммоль/л, жен=2,5-6,5 ммоль/л, ХС ЛПВП (альфа-ЛП)=0,77-2,2 ммоль/л, ЛПНП (бета-ЛП)=3-4,5 ммоль/л,ХС ЛПНП=2,3-4,5 ммоль/л, ЛПОНП (пре-бета-ЛП) = 0,8 - 1,5 ммоль/л

Тип 1 – гиперхиломикронемия. Первичная ГЛП обусловливается мутацией, вызванной снижением активности ЛПЛ-азы в крови. Заболевание, проявляющееся в раннем возрасте, характеризуется гепатоспленомегалией, панкреатитом, абдоминальными болями. Периодически возникают кризы, состоящие в усугублении общей слабости, недомогания, появления лихорадки, лейкоцитоза. Больные с недиагностированной ГЛП иногда попадают на операщионный стол по поводу острого живота. Могут наблюдаться липидная дуга роговицы (при высоком уровне ТГ), возникновение папулоэруптивных ксантом. У таких больных повышается риск развития острого панкреатита, могущего вызвать летальный исход. На фоне ограничения потребления жиров общее самочувствие больного улучшается (в гетерозиготном состоянии иногда развивается бессимптомная гипертриацилглицеринемия).

Лабораторные показатели: сыворотка молочного цвета. При отстаивании в течение 16-24 ч при 4 градусах она становится прозрачной с обильным сливкообразным слоем хиломикронов наверху. Уровень ТГ в сыворотке повышен, иногда очень значительно (34-79 ммоль/л), содержание ХС нормально или слегка увеличено (от 5,2 до 10,4 ммоль/л). При электрофоретическом исследование обнаруживается выраженная фракция хиломикронов (усилена линия старта), интенсивность других фракций ослаблена (что отражает снижение уровня ЛПНП, ЛПВП и в ряде случаев ЛПОНП.

Как вторичный признак ГЛП 1 наблюд у больных СД, СКВ, а также при злоупотреблении алкоголем. У больных 1типом ГЛП резко снижено содержание ЛПВП, главным образом за счет ЛПВП2 вследствие уменьшения активности ЛПЛ-азы. Этот тип дислипопротеинемий не атерогенен.

ТИП 2 – гипербеталипопротеинемия (подразделяется на подтипы 2а и 2б) Первичная, или семейная, ГЛП 2 типа обусловливается либо дефектом специфич рецепторов, либо изменением структуры ЛПНП, иногда и тем и другим. Отсутствие или дефицит специф рецепторов приводит к нарушению регуляции синтеза ХС по принципу отрицательной обратной связи, т.е. к усилению биосинтеза ХС, апо-В, ЛПНП и нарушению катаболизма ЛПНП. У гомозигот в раннем дестсве отмечается появление ярко-желтых ксантом (в области сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук и ног, коленных и локтевых суставов), липидная дуга роговицы, атеросклеротическое поражение аортального клапана (симулируя клинику клапанного стеноза), эндокардиальной поверхности серд мышщы, для гомозиготных больных характерно развитие стенокардии, ИМ на 2-3 десятке жизни, они редко переживают возраст 30 лет. В гетерозиготном состоянии клинич симтоматика выражена слабее, осложнения развиваются на десятилетие позднее.

Лаборат показатели при ГЛП 2а типа: сыворотка крови после длительного стояния в холодильнике остается прозрачной, уровень ХС повышен значительно (7,8-26 ммоль/л), содержание ТГ нормальное (менее 2 ммоль/л), при электрофорезе ЛП выявляется интенсивная полоса бета-ЛП, полоса пре-бета-ЛП нормальной интенсивности или отсутствует. Фракция альфа-ЛП обычной интенсивности или ослаблена, ХМ не выявляются.

Лаборат показатели при ГЛП 2б типа: сыворотка (или плазма) крови после отстаивания в течение 16-24 ч при 4 градусах прозрачная или слегка мутная без сливкообразного слоя ХМ. Содержание ХС сыворотки повышено (7,3-9,1 ммоль/л), иногда очень значительно, уровень ТГ увеличен умеренно (2,3-5,6 ммоль/л), при электрофорезе усилены полосы бета-ЛП и менее выраженно – пре-бета-ЛП. Содержание ЛПВП не изменено или снижено.

Вторичные ГЛП (фенокопии 2 типа) наблюдаются:

2а – при гипотиреозе, нефрот синдроме, синдроме Иценко-Кушинга, миеломной болезни, макроглобулинемии, з-нях печени, острой интермиттирующей порфирии.

2б – при нефротич синдроме, приеме контрацептивов.

Тип 2 атерогенен.

Гликозилирование ЛПНП приводит к увелич их отриц заряда – это препятствует утилизации ЛП этого класса клетками и обусловливает гиперлипопротеинемию. В ответ на появление и длительную циркуляцию в крови гликозилированных ЛП развивается аутоим реакция в виде образования специфических к ним антител (защитная реакция). Формирование аутоиммунных комплексов «гликозилированный ЛП – антитело», с одной стороны, приводит к быстрому удалению гликозилированных ЛП из крови, с другой - может повреждать сосудистую стенку – атерогенный фактор. Комплексы «ЛП-антитело» настолько активно захватываются макрофагами, что это ведет к ускоренной трансформации их в пенистые клетки – один из важнейших компонентов атеросклерот бляшек.

Тип 3 – широкополосная бета-ЛП, или дисбеталипопротеинемия. Обусловливается аномальным составом ЛПОНП, обогащением свободным холестеролом (СХС) и апо-Е, тормозящими активность печеночной триацилглицеринлипазы (ТГЛ-азы)

Семейная, первичная, гиперлипопротеинемия (СГЛП) проявляется в возрасте 30-50 лет (редко в возрасте до 20 лет). Характеризуется ожирением (ксантоматозом) с локализацией туберозных или тубероэруптивных ксантом на локтях, ягодицах, между основаниями пальцев, в складках кожи ладоней. Наблюдается поражение корон артерий (ИБС), облитерирующий атеросклероз периф артерий, чаще нижних конечностей, иногда с клиникой перемежающей хромоты, у больных СГЛП3 типа диагностируется сах диабет, гиперурикемия.

При СГЛП ЛПОНП вследствие обогащения холестеролом обладают подвижностью ЛПНП. Фракция альфа-ЛП ослаблена (сод-ие ЛПВП уменьшено).

Лаборат показатели. Сыворотка крови обычно мутная. При ее отстаивании в течение 16-24 ч при 4 градусах иногда обр незначительный тонкий сливкообразный слой. Увеличеныконцентрация ХС (7,8-13 ммоль/л) и ТГ (2,3-5,6 ммоль/л). При электрофорезе выявляется интенсивная не всстречающаяся в норме полоса, располаг между зонами локализации пре-бета-ЛП и бета-ЛП (болезнь «широких бета»)

Фенокопии: вторичные ГЛП 3 типа наблюд при гипотиреоидизме, СКВ, сах диабете. Тип 3 – атерогенен.

Тип 4 – гиперпребеталипопротеинемия.

Первичная (семейная) ГЛП 4-го типа обусловливается уменьш активности ЛПЛ-азы вследствие снижения содержания в ЛПОНП апо-С₂ и увеличения – апо-С3. Из-за падения активности ЛПЛ-азы уменьшается уровень ЛПВП. Последнему способствует и отмечаемая у гомозигот мутация апо-А-1.

Первичная ГЛП 4 типа характеризуется развитием атеросклероза после 20 лет, поражением коронарных артерий с клинич проявлениями ИБС. Возможно развитие атеросклероза периф артерий. Частичным проявлением заб-я явл панкреатиты, абдоминальные колики. Ксантоматоз (ожирение) встречается редко

У больных СГЛП 4 типа снижена толерантность к углеводам, отмеч гиперинсулинемия, гиперурикемия. Наблюд повышение активности трансаминаз, положит тимоловая проба.

Лаборат показатели: повышенное содержание ЛПОНП при норм или пониженном содержании ЛПНП, уменьшенном – ЛПВП и отсутствии ХМ. Сыворотка прозрачная или равномерно мутная без слоя ХМ, конц ТГ повышена (2,3-11,3 ммоль/л). Уровень ХС норм или увел незначительно (до 7 ммоль/л). При электрофорезе отм интенсивная полоса пре-бета-ЛП, полосы, соответствующие бета-ЛП и альфа-ЛП, обычной интенсивности или ослаблены.

Вторичные ГЛП 4 типа (фенокопии) встреч при панкреатите, алкоголизме, обнар у больных с абдоминальной коликой.

4 тип ДЛП атерогенен.

Тип 5 – гиперпребеталипопротеинемия с гиперхиломикронемией..

Первичная ГЛП5 обусловлена снижением содержания ЛПВП и вызванным этим уменьшением активности ЛПЛ-азы. Больные часто с избытком массы тела, гепатоспленомегалией, пакреатитом. В анамнезе абдоминальная колика. Эруптивные ксантомы на коже.

Атеросклеротическое поражение коронарных сосудов→острая корон недос-ть, облитерирующий атеросклероз ниж/кон→ перемеж хромота.

Лаборат показатели: в сыворотке повышено содержание ХМ и ЛПОНП (при электрофорезе усиление полосы пре-бета- ЛП с тенденцией распространения в сторону старта, линия старта усилена). Выраженность фракций ЛПНП и ЛПВП уменьшена. При отстаивании в течении 16-24 ч при 4 град плазма мутная, определяется сливкообразный слой ХМ. Увеличен уровень ТГ (до 34 ммоль/л) и ХС (до 13 ммоль/л).

Вторичные ГЛП 5 типа набл при инсулинозависимом сах диабете, гипотиреозе, панкреатите, алкоголизме, нефрот синдроме, гликогенозе 1 типа.

5 тип ГЛП атерогенен.

В подавляющем большинстве случаев установление типов ГЛП может быть осуществлено с применением первой группы лаборат методов, те на основании постановке теста наблюдения сыворотки (плазмы) крови, определения ХС и ТГ.

Например: Первичные ГЛП 4 и 5 типов отличаются от вторичной ГЛП при сах диабете отсутствием кетоза и тем, что при нормализации обмена углеводов соотсетствующего снижения уровня ЛП не наблюдается. О первичной форме дислипопротеинемий можно думать в случаях, если ГЛП остается после полной коррекции нарушений в углеводном обмене.

Абеталипопротеинемия (синдром Бессена-Корнцвейга, или акантоцитоз) – отсутствие или резкое снижение концентрации ЛПНП и др ЛП, содержацих апо-В. У больных стеаторея, нервно-мыш растройства, потеря сухожильных рефлексов.

Гипобеталипопротеинемия. При этой форме ДЛП концентрация апо-В-ЛП (ЛПНП) составляет 1/16 – 1/8 норм уровня, при гипобеталипопротеинемиях продолжит жизни удлиняется на 9 лет

Дисальфалипипротеинемии – стойкое отклонение от нормы в уровне ЛПВП.

Гиперальфалипопротеинемии. Условно патология, тк частота СС заб–ий уменьшается. Характерно возрастание концентрации ЛПВП2 и ХС-ЛПВП2, отмеч увеличение загруженности ЛПВП холестеролом, о чем свидетельствует возрастание показателей отношения ХС-ЛПВП/апо-А2. Однако при сверхнасыщенности частиц ЛПВП холестеролом способность к дальнейшей акцепции ХС снижается.

Гипоальфалипопротеинемия (гипоальфахолестеролемия). При семейной (первичной) гипо-альфа-ЛП вдвое снижается уровень ЛПВП2, хотя содержание ЛПВП3 практически не меняется. Как фактор атерогенности здесь сочетание пониженной концентрации ЛПВП и повышенного уровня ЛПНП и ЛПОНП.

Аальфалипопротеинемия (танжерская болезнь). Почти полностью отсутствуют ЛПВП. В них практически не выявляются апо-А1, содержание апо-А2 изменено в меньшей степени. В отсутствие ЛПВП происходит накопление ремнантных частиц, обогащенных ЭХС, элиминация которых осуществляется клеточными элементами системы фагоцитирующих мононуклеаров. Их количество в миндалинах, селезенке, лимфоузлах может возрастать в 25-150 раз, поэтому характерный признак зб - значительное увеличение ярко окрашенных липидами миндалин (от желтого до оранжевого цвета). Может набл спленомегалия, увел лимфоузлов, появление пенистых клеток в КМ.