Зависимость фармакокинетики и фармакодинамики от химической структуры и физико-химических свойств лек. веществ. Значение стереоизомерии, липофильности, полярности, степени диссоциации.

 

Фармакодинамика ЛС в значительной степени обусловлена химической структурой ЛС, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия ЛС с рецептором необходима такая структура ЛС, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров (так по влиянию на АД L(-)адреналин превосходит D(+)адреналин – различаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молекулы). Кроме этого, если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.

 

Физико-химические свойства ЛС оказывают влияние на фармакокинетику ЛС. Липофильность – степень растворения в липидах. Чем выше липофильность ЛС, тем оно лучше всасывается в кишечнике. Например, среди СГ наиболее липофильным является дигитоксин, он всасывается в к-ке на 90-95%, дигоксин менее липофилен, всасывается на 50-80%, нелипофильный строфантин очень плохо всасывается на 2-5%, поэтому его не вводят внутрь, а лишь парентерально, в отличие от препаратов наперстянки, которые вводят перорально.

 

Полярность влияет на степень растворения в воде. Чем полярнее ЛС, тем оно лучше растворяется в воде, соответственно путь введения будет внутривенный, например СГ строфантин – полярный, водорастворимый, практически не всасывается в кишечнике, путь введения – только в/в, выводится через почки с мочой.

 

Важное значение имеет степень диссоциации. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения (ганглиоблокаторы пентамин, бензогексоний)

 

Зависимость фармакологического эффекта от дозы и концентрации действующего вещества. Виды доз. Принципы дозирования лекарств в педиатрии.

 

Действие ЛС в большей степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность. Дозой называют количество вещества на один прием – разовая доза; количество вещества, вводимого за сутки, называют суточной дозой. Обозначают дозу в г, для более точной дозировки рассчитывают количество на 1 кг массы тела.

 

Все ЛС имеют терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы:

 

Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество ЛС, вызывающее терапевтический эффект;

 

Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых ЛС оказывает оптимальное профилактическое и лечебное действие у большинства больных;

 

Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество ЛС, не оказывающее токсического действия.

 

Токсические дозы:

 

Минимальная токсическая доза – доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравления в 10% наблюдений;

 

Средняя токсическая доза – доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50% наблюдений;

 

Максимальная токсическая доза – доза, вызывающая тяжелую интоксикацию в 100% наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

 

Летальные дозы:

 

Минимальная летальная доза – доза, вызывающая гибель в 10% наблюдений;

 

Средняя летальная доза – доза, вызывающая гибель в 50% наблюдений;

 

Максимальная летальная доза – доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

 

Для достижения быстрого терапевтического эффекта ЛС иногда назначают в ударных дозах (САП, а/б), в некоторых случаях указывается доза препарата на курс – курсовая доза (противомикробные химиотерапевтические средства). Препараты, способные к кумуляции, назначают в поддерживающих дозах.

 

Зависимость фармакологического эффекта от индивидуальных особенностей организма: возраста, пола, конституции, функционального состояния различных органов и систем. Влияние биологических ритмов на действие лекарств. Понятие о хронофармакологии.

 

Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. Так, плод в последний триместр беременности и новорожденные в первый месяц жизни по чувствительности к ЛС резко отличаются от взрослых в связи с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС (новорожденные очень чувствительны к морфину, токсичен для них левомицетин, т.к. нет ф-тов для его детоксикации).

 

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции ЛС почками. В целом чувствительность к большинству ЛС в старческом возрасте повышена, в связи с чем доза должна быть снижена.

 

Зависимость фармакологического эффекта от половой принадлежности изучена недостаточно, однако для ряда веществ показано, что чувствительность женщин к никотину, стрихнину выше, чем у мужчин. Биодоступность верапамила, например, у женщин выше, чем у мужчин. Противоаритмические вещества чаще вызывают аритмогенный эффект у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам.

 

Эффект ЛС зависит от состояния организма, от патологии, при которой ЛС назначают. Например, НПВС снижают температуру только при лихорадке, при нормотермии они не действуют. Влияние СГ на кровообращение проявляется только на фоне СН. Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют экскрецию и биотрансформацию ЛС. Изменяется фармакокинетика ЛС при беременности, ожирении.

 

Суточные ритмы (биоритмы) оказывают влияние на действие лекарств. Хронофармакология – наука, изучающая влияние суточных ритмов на выраженность фармакологического эффекта. В зависимости от времени суток действие ЛС может меняться не только количественно, но и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект ЛС отмечается в период максимальной активности (в дневное время). Например, при стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня; болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, нежели утром или ночью. Фармакокинетические параметры также зависят от биоритмов. Так, гризеофульвин подвергается наибольшему всасыванию в 12 ч дня. Препараты лития выделяются ночью в меньших количествах, чем днем.