Основные факторы патогенности микроорганизмов

Факторы патогенности — это материальные носители, обусловливающие способность микробов вызывать инфекционный процесс.

Адгезия — способность прикрепляться, связанная с элекростатическим зарядом, гидрофобностью, специфическим взаимодействием гемаглютининов, тейхоевых кислот, т.е. со структурной организацией клетки.

Колонизация — способность размножаться в организме хозяина;

Инвазия — способность проникать в клетки;

Агрессия — способность патогенных микроорганизмов размножаться в организме хозяина и противостоять его защитным механизмам.

Адгезию и колони­зацию осуществляют макромолекулы, входящие преимущественно в состав поверхностных морфологических структур микробов. Инвазивность и агрессивность обусловлены, в основном, действием экзоферментов, в то время как токсическое воздействие — действием токсинов, играю­щих ведущую роль в развитии специфических симптомов при инфекционных заболеваниях.

Адгезия (от лат. adhaesio, прикрепляться к чему-либо) — это закрепление бактерий на поверхности клеток, что и является началом инфекционного процесса. Прикрепление к поверхности клеток обеспечивают адгезины.

· Молекулы адгезии или различные микробные продукты (белки, ЛПС, липотейхоевые кислоты) могут располагаться непосредственно на поверхности бактериальной клетки, либо входить в состав микроворсинок или капсул. Взаимодействие инфекционного агента с эпителиальными клетками происходит в результате нескольких типов связей, различных по природе и специфичности. Выделяют связи, основанные на взаимодействии электростатических сил, обусловленные гидрофобными свойствами поверхности, лиганд-рецепторные взаимодействия.

Заряд. Бактериальные и эукариотические клетки заряжены отрицательно, но поверхностные ворсинки грамотрицательных бактерий снижают заряд бактерий и уменьшают электростатические силы отталкивания.

Гидрофобность. Бескапсульные бактерии обладают высокой гидрофобностью, усиливающей адгезивность; гидрофобные участки обладают сродством к лигандам на поверхности эукариотических клеток, что и приводит к прочности связи.

Специфические взаимодействия. На поверхности бактерий имеются специфические химические группировки (молекулы) — адгезины, способные к стереоспецифическому связыванию с комплементарными рецепторами на мембранах эукариотических клеток. Между адгезинами микробов и рецепторами соматических клеток происходит лиганд-рецепторные взаимодействия, по принципу «ключ-замок». Этим объясняется органотропность микроорганизмов.

Колонизация — процесс размножения микроорганизмов на поверхности эпителия. Для успешной колонизации очага первичного инфицирования бактерии должны выдержать действие многочисленных и разнообразных микробицидных факторов хозяина. Для защиты от них микроорганизмы активно используют ряд структур (капсула, поверхностные протеины), а также синтезируемых веществ (экзоферменты).

· Капсула ингибирует начальные этапы защитных реакций — распознавание и поглощение. Капсулы «экранируют» бактериальные структуры, активирующие систему комплемента, а также структуры, распознаваемые иммунокомпетентными клетками. Например, слой капсульного вещества защищает тейхоевые кислоты стафилококков от связывания опсонинами. Гидрофильность капсул затрудняет их поглощение фагоцитами, а само капсульное вещество защищает бактерию от воздействия лизосомальных ферментов и токсичных оксидантов, выделяемых фагоцитирующими клетками.

Инвазия — способность микроорганизмов проникать через слизистые и соединительнотканные барьеры в подлежащие ткани. Этот процесс обеспечивают

· жгутики

· ферменты

Например, гиалуронидаза (Clostridium perfringens, некоторые бактерии родов Streptococcus и Staphylococcus) расщепляет гиалуроновую кислоту, входящую в состав межклеточного вещества, что повышает проницаемость слизистых оболочек и соединительной ткани. Нейраминидаза (Vibrio cholerae, Yersinia sрp., Pasterella sрp., Streptococcus sрp., некоторые Clostridium sрp.) разрушает гликозидные связи, отщепляя концевые сиаловые кислоты от углеводов. Сиаловые кислоты деполимеризуют поверхностные структуры эпителиальных и других клеток организма, разжижают носовой секрет, слой слизи (муцина) кишечника, способствует распространению не только через слизистую оболочку, но и внутрь клеток.

Агрессия осуществляется за счет

· Структур клеточной стенки: капсулы, клеточной стенки, липополисахаридов (ЛПС) Грам- бактерий, которые подавляют миграцию лейкоцитов, препятствуют фагоцитозу.

· Для подавления иммунитета патогенные микроорганизмы продуцируют различные экзоферменты: протеазы — разрушают иммуноглобулины (антитела), плазмокоагулазу — свертывает плазму крови, фибринолизин — растворяющий сгустки фибрина, способствуя гематогенному распространению микробов, лецитиназу — расщепляющую лецитин цитоплазматических мембран эукариотических клеток, уреаза H.pylori нейтрализует кислую среду в желудке.

Основные группы факторов патогенности микробов — бактериальные структуры, токсины и экзоферменты представлены в таблице 27.

Таблица 27. Факторы патогенности бактерий

Фактор	Функция
I. Структуры клетки
Капсула	антифагоцитарная функция
Белок A	взаимодействует с Fc-фрагментами антител
Пептидогликан	хемоаттрактант для лейкоцитов
Тейхоевые кислоты	регулируют поверхностный заряд клеток
Пили	обеспечивают адгезию
Жгутики	обеспечивают подвижность и улучшают инвазию
M-белок	термо- и кислотоустойчивый белок клеточной стенки стрептококков группы A, обладает антифагоцитарной функцией
II. Токсины
Эндотоксин	активирует цАМФ (индуцирует лихорадку, мышечный протеолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, шок).
Экзотоксины: а) цитотоксины • гистотоксины	блокируют синтез белка
б) мембранотоксины • гемолизины • лейкоцидины	повреждают цитоплазматическую мембрану, повышают её проницаемость
в) функциональные блокаторы	повышают проницаемость ЦПМ путем усиления аденилатциклазной активности и увеличения концентрации цАМФ, что приводит к нарушению водно-солевого метаболизма
г) эксфолиатины	нарушают взаимодействие между клетками кожи и приводят к генерализованной десквамации
III. Ферменты
Фосфолипаза (лецитиназа)	расщепляет лецитин, липидный компонент ЦПМ
Коллагеназа	расщепляет коллаген
Гиалуронидаза	расщепляет гиалуроновую кислоту (компонент соединительной ткани)
Липаза	расщепляет липиды
ДНКаза	расщепляет ДНК
РНКаза	расщепляет РНК
Фибринолизин	активирует протеолитические белки плазмы, растворяет коагулированную плазму
β-лактамаза	разрушает β-лактамные антибиотики

Микробные токсины

Токсины (от греч. toxikon, яд) — важнейшие факторы патогенности, вырабатываемые микроорганизмами и реализующие основные механизмы инфекционного процесса. Токсины облегчают первичную колонизацию и вызывают системные поражения, характеризующие проявления той или иной инфекционной болезни.

Токсины бактерий — продукты метаболизма, оказывающие непосредственное токсическое воздействие на специфические клетки макроорганизма, либо опосредованно вызывающие развитие симптомов интоксикации в результате индукции ими образования биологически активных веществ.

Традиционно, бактериальные токсины подразделяют на экзотоксины и эндотоксины. Сравнительная характеристика представлена в таблице 28.

• эндотоксины — липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий, освобождающиеся после ее разрушения.

• экзотоксины — высокотоксичные для организма хозяина белки, синтезируемые токсигенными бактериями и секретируемые при их жизни.Экспрессируются как у Грам+, так и у Грам^- бактерий.

Эндотоксины — интегральные компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий, высвобождающиеся после их гибели и представленные комплексом протеинов, липидных и полисахаридных остатков. Биологическая активность напоминает таковую у некоторых медиаторов воспаления. Большие дозы эндотоксинов вызывают угнетение фагоцитоза, явления выраженного токсикоза, сопровождающиеся слабостью, одышкой, расстройством кишечника (диарея), угнетением сердечной деятельности и понижением температуры тела. При введении малых доз отмечается обратный эффект. Поступление эндотоксинов в кровяное русло приводит к лихорадке в результате их действия на клетки крови (гранулоциты, моноциты), из которых выделяются эндогенные пирогены. Начало лихорадки совпадает с ранней лейкопенией, которая сменяется вторичным лейкоцитозом. В результате усиления гликолиза в клетках может возникнуть гипогликемия. При эндотоксинемии наблюдается гипотония в результате поступления в кровь повышенного количества серотонина и кинина, а также нарушение кровоснабжения органов и ацидоз. Большие количества эндотоксина, поступившего в кровь, приводят к токсико-септическому шоку.

Экзотоксины нередко служат единственным фактором вирулентности микроорганизма, действуют дистанционно (далеко за пределами очага инфицирования) и ответственны за клинические проявления инфекции. Наибольшую токсичность проявляет ботулотоксин — 6 кг токсина могли бы убить все человечество. Высокая токсичность экзотоксинов обусловлена особенностью структуры их фрагментов, имитирующей строение субъединиц гормонов, ферментов и нейромедиаторов хозяина. В результате токсины проявляют свойства антиметаболитов, блокируют функциональную активность естественных аналогов. Экзотоксины проявляют высокую иммуногенность; в ответ на их введение образуются специфические нейтрализующие антитела (антитоксины). Анатоксин — экзотоксин, утративший свою ядовитость, но сохранивший антигенные свойства. Получают путем обработки экзотоксина 0,4 % раствором формалина при 40 °С в течение 4 недель и используют для формирования активного антитоксического иммунитета.

По степени связи с бактериальной клеткой экзотоксины разделяют на 3 группы — А, В, С.

· Группа А — токсины, секретируемые во внешнюю среду (токсин дифтерийной палочки).

· Группа В — токсины, частично секретируемы во внешнюю среду и частично ассоциированные с бактериальной клеткой (тетаноспазмин C.tetani).

· Группа С — токсины, связанные с бактериальной клеткой и высвобождающиеся после ее кибели (экзотоксины энтеробактерий).

Классификация экзотоксинов по механизму действия:

1. Цитотоксины: блокируют синтез белка на субклеточном уровне. Например, дифтерийный гистотоксин полностью угнетает действие фермента трансферазы II, ответственной за элонгацию (удлинение) полипептидной цепи на рибосоме — P.aeruginosa, S.flexneri, S. sonnei (антиэлонгаторы);

2. Мембранотоксины (гемолизины и лейкоцидины) — повышают проницаемость цитоплазматической мембраны

• гемолизины — разрушают эритроциты (гемолиз) — S. aureus, S. pyogenes (О-стрептолизин), C. tetani (тетанолизин);

• лейкоцидины — повреждают фагоциты (лейкоциты) — S. aureus, S. pyogenes, C.perfringens;

3. Функциональные блокаторы:

• энтеротоксины — активируют клеточную аденилатциклазу, что приводит к повышению проницаемости стенки тонкой кишки и увеличению выхода жидкости в ее просвет — диарее: термостабильныеK. pneumonia, Y. enterocolitica, E. coli,термолабильные E. coli, V. cholerae (холероген);

• нейротоксины — блокируют передачу импульсов в клетках спинного и головного мозга — C. tetani (тетаноспазмин), C. botulinum (ботулинический токсин);

4. Эксфолиатины — разрушают десмосомы зернистого слоя эпидермиса и отслойку рогового слоя, влияют на процесс взаимодействия клеток между собой и с межклеточными веществами — S.aureus.

Таблица 28. Сравнительная характеристика экзотоксинов и эндотоксинов

Экзотоксины	Эндотоксины
Выделяются живой клеткой. В высоких концентрациях обнаруживаются в жидких питательных средах	Составная часть клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Освобождаются при гибели бактериальной клетки
Продуцируются грамположительными и грамотрицательными бактериями	Обнаружены только у грамотрицательных бактерий
Полипептиды с молекулярной массой 10 000–900 000D	Липополисахариды. Липид A отвечает за токсичность
Относительно нестабильны; токсичность часто быстро теряется при температуре выше 60 ˚C	Относительно стабильны; выдерживают нагревание при температуре выше 60 ˚C в течение часа без потери токсичности
Обладают высокой антигенностью; стимулируют образование высоких титров антитоксинов (антител) в сыворотках. Антитоксины нейтрализуют экзотоксины	Слабые иммуногены; титры специфических антител и их защитная функция ниже, чем для экзотоксинов
Трансформируются в антигенные, нетоксичные анатоксины при действии формалина, кислот, нагревания и т.д. Анатоксины используются для иммунизации (например, дифтерийный анатоксин)	Не трансформируются в анатоксины
Высокотоксичны; смертельные дозы для животных составляют единицы микрограммов и менее	Умеренно токсичны; смертельные дозы для животных измеряются десятками и сотнями микрограмм
Каждый экзотоксин имеет специфические рецепторы на клетках-мишенях	Эндотоксины разных групп бактерий не имеют строго специфических рецепторов. CD14 — общий рецептор для ЛПС
Каждый экзотоксин обладает специфическим эффектом	Все эндотоксины имеют общий эффект: лихорадка, коллапс, ДВС-синдром
Часто синтез контролируется экстрахромосомными генами (например, плазмидами)	Синтез контролируется хромосомными генами