Механизмы действия антибактериальных препаратов на микроорганизмы

По механизму действия на микроорганизмы антибактериальные химиопрепараты делятся на:

1. ингибирующие синтез клеточной стенки;
2. вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны;
3. подавляющие белковый синтез;
4. ингибирующие синтез нуклеиновых кислот (табл. 25).

Рис. 16. Механизм действия антибактериальных препаратов на микроорганизмы.

Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки.

Пептидогликан — основа клеточной стенки бактерий — уника­лен и жизненно необходим для прокариот, он есть у большинства бактерий, за исключе­нием не имеющих клеточной стенки. Синтез предшественников пептидогликана начинает­ся в цитоплазме. Затем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объединение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопептиды). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап совершается при участии белков-ферментов, которые на­зывают пенициллинсвязывающими белками, так как именно они служат мишенью для пенициллина и других бета-лактамных анти­биотиков. Ингибирование пенициллинсвязывающих белков приводит к накоплению предшественников пептидогликана в бакте­риальной клетке. В результате ненормально большое количество этих предшественников запускает в бактериальной клетке систему их уничтожения — аутентические ферменты, которые в норме расщепляют пептидогликан при делении бактериальных клеток. В резуль­тате действия аутолитических ферментов и происходит лизис бактериальной клетки. Поскольку пептидогликана нет в стенках живот­ных клеток, то эти антибиотики обладают очень низкой ток­сичностью для макроорганизма, и их можно применять в вы­соких дозах (мегатерапия).

• бета-лактамные антибиотики — пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбопенемы

• гликопептиды — ванкомицин, клиндамицин

Антибиотики, вызывающие повреждение цитоплазматиче­ской мембраны (блокирование фосфолипидных или белковых компонентов, нарушение проницаемости клеточных мембран, изменение мембранного потенциала и т. д.).

ЦПМ есть у всех живых клеток, но у прока­риот (бактерий) и эукариот ее структура различна. У грибов больше общего с клет­ками макроорганизма, хотя есть и различия. Поэтому противогрибковые препараты — антимикотики — более токсичны для организ­ма человека, так что лишь немногие препа­раты из этой группы допустимо принимать внутрь. Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невели­ко. Наиболее известны полимиксины (поли­пептиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бактерии. Они лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности они применялись лишь для лечения местных процессов и не вво­дились парентерально. В настоящее время на практике не используются. Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эргостеролы (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).

• полиеновые антибиотики — нистатин, амфотерицин В

• полипептидные антибиотики — грамицидин, полимиксины М и В

Таблица 25 Классификация антибактериальных препаратов по механизму действия

Антибиотики, подавляющие бел­ковый синтез.

По ряду признаков белоксинтезирующий аппарат прокариот отличается от рибосом эукариотических клеток, что может быть ис­пользовано для достижения селективной ток­сичности действующих на них препаратов. Синтез белка — многоступенчатый процесс, в котором задействовано множество фер­ментов и структурных субъединиц. Известно несколько точек приложения действия раз­личных препаратов: присоединение тРНК с образованием инициального комплекса на 70S рибосоме (аминогликозиды), перемеще­ние тРНК с акцепторного сайта на донорс­кий сайт, присоединение нового аминоацила тРНК к акцепторному сайту (тетрациклины), формирование пептида, катализируемо­го пептидил-трансферазой (хлорамфеникол, линкозамиды), транслокация пептидил тРНК (эритромицин), удлинение пептидной цепи (фузидиевая кислота), терминация и высво­бождение пептидной цепи. Таким образом, аминогликозиды и тетрациклины связывают­ся с 30S-субъединицей, блокируя процесс еще до начала синтеза белка. Аминогликозиды необратимо ингибируют процесс присоеди­нения транспортной РНК, а тетрациклины обратимо блокируют следующую стадию при­соединения к рибосомам транспортной РНК. Макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды соединяются с 50S-субъединицей. Это об­рывает удлинение пептидных цепей. После удаления этих антибиотиков процесс возоб­новляется, т. е. эффект бактериостатичен.

• аминогликозиды (гентамицин, угнетая белковый синтез в бактериальной клетке, способен нарушать синтез белковой оболочки вирусов и поэтому может обладать противовирусным действием)

• макролиды — эритромицин, рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин

• тетрациклины — тетрациклин, доксициклин (вибрамицин)

• хлорамфеникол — левомицетин, нарушающий синтез белка микробной клетки

Антибиотики, ингибирующие синтез нуклеиновых кислот. Нарушение синтеза и функций нуклеиновых кислот достигается тремя способами:

1) инги­бирование синтеза предшественников пурин-пиримидиновых оснований (сульфанилами­ды, триметоприм)

2) подавление репликации и функций ДНК (хинолоны/фторхинолоны. нитроимидазолы, нитрофураны)

3) ингиби­рование РНК-полимеразы (рифамицины). В большинстве своем в эту группу входят синтетические препараты, из антибиотиков подобным механизмом действия обладают только рифамицины, которые присоединяются к РНК-полимеразе и блокируют синтез м-РНК. Действие фторхинолонов связано, в основ­ном, с инактивацией ДНК-гиразы — фермен­та, обеспечивающего суперспирализацию бак­териальной хромосомы. Сульфаниламиды — структурные аналоги парааминобензойной кислоты — могут конкурентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для пе­ревода парааминобензойной кислоты в фолиевую кислоту — предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.