Основные группы химиопрепаратов и антибиотиков

Основная цель применения антибактериальных агентов — подавление размножения или уничтожение возбудителя при отсутствии токсического действия на клетки организма. В настоящее время арсенал антибактериальных средств составляют антибиотики и химиопрепараты. Антибиотики классифицируют и характеризуют по их происхождению, химической структуре, механизму действия, спектру активности, частоте развития лекарственной устойчивости и т.д.

Классификация по способу получения:

· природные (биосинтетические) — их продуцентами выступают специальные штаммы микроорганизмов (хлорамфеникол);

· синтетические — источником их получения является химический синтез (левомицетин);

· полусинтетические — получают химическим соединением природного антибиотика, точнее его «ядра», с различными химическими радикалами (цефазолин).

Классификация по типу продуцента:

· антибиотики, синтезируемые грибами (бензилпенициллин, цефалоспорины);

· антибиотики, синтезируемые актиномицетами (стрептомицин, эритромицин и др.);

· антибиотики, синтезируемые бактериями (полимиксин, грамицидин и др.).

Классификация по характеру действия:

• бактериоцидные — губительно действующие на микробы за счет необратимых повреждений (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы, монобактамы.)

• бактериостатические — ингибирующие рост и размножение микробов (сульфаниламиды, левомицетин, тетрациклины, макролиды).

Классификация по спектру действия:

Спектр антимикробного действия — это диапазон микроорганизмов, которые чувствительны к антибиотику.

· узкого спектра — активны в отношении небольшого количества разновиднос­тей микроорганизмов: грамположительных бактерий (бензилпенициллин), противогрибковые (нистатин, амфотерицин, леворин, низорал); противоопухолевые — антрациклины (блеомицин, дактиномицин, митомицин); противовирусные (интерферон, ацикловир, азидотимидин).

· широкого спектра — активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: цефалоспорины, полусинтетические пенициллины, тетрациклины, макролиды.

Классификация антибиотиков и химиопрепаратов по химическому строению:

Антибиотики

· бета-лактамные антибиотики

• аминогликозиды
• тетрациклины
• макролиды
• линкозамиды
• гликопептиды
• полипептиды
• полиены
• рифамицины

Химиопрепараты

• сульфаниламиды
• нитроимидазолы
• хинолоны и фторхинолоны

Антибактериальные препараты:

Бета-лактамные антибиотики, гликопептиды, полипептиды, макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, линкозамиды, нитроимидазолы, хинолоны, фторхинолоны, рифампицины, сульфаниламиды,нитрофураны,производные хиноксолина, пиримидины, амфениколы

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

1-я группа — препараты высокой эффективности: изониазид, рифампицин

2-я группа — препараты средней эффективности: стрептомицин, канамицин, флоримицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид

3-я группа — препараты низкой эффективности: ПАСК, тиоацетазон

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Полиеновые антибиотики: нистатин, амфотерицин В, леворин

Азолы (имидазолы, триазолы): клотримазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол

Аллиламины: тербинафин (ламизил)

Другие: гризеофульвин, флуцитозин (фторцитозин)

Пентамидин, ко-тримоксазол (при пневмоцистозе)

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Амантадин, ремантадин, ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, валацикловир, видарабин, идоксуридин, трифторидин, рибавирин, фоскарнет, зидовудин (азидотимидин), диданозин

Противоопухолевые антибиотики

Доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.

Характеристика основных групп антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики (основу молекулы составляет бета-лактамное кольцо, при разрушении которого препараты теряют свою активность) включают в себя: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы (табл. 24). Эффект действия бета-лактамов — бактерицидный. Они тормозят синтез пептидогликана, селективно угнетая активность ферментов, участвующих в терминальной перекрестной сшивке линейных молекул гликопептидов. Основным ферментом среди них является транспептидаза.

Таблица 24. Бета-лактамные антибиотики

Название антибиотика	Характеристика	Примеры
Пенициллины	группа природных, продуцируемых грибами рода Penicillum, и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из 2 колец -тиазолидонового и беталактамного	• биосинтетические (пенициллин G — бензилпенициллин) • аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампициллин) • полусинтетические "антистафилококковые" пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин) — устойчивы к микробным бета-лактамазам, в первую очередь продуцируемым стафилококками
Цефалоспорины	природные и полусинтетические антибио­тики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кисло­ты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо	• 1-го поколения — цепорин, цефалотин, цефалексин; • 2-го поколения — цефазолин (кефзол), цефамезин, цефамандол; • 3-го поколения — цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум); 4-го поколения — цефепим, цефпиром (цефром, кейтен)
Карбапенемы	из всех бета-лактамов имеют самый широкий спектр действия и резистентны к бета-лактамазам	имипенем, меропенем
Монобактамы	резистентны к бета-лактамазам. Спектр действия узкий (активны против грамотрицательных бактерий, в том числе против синегнойной палочки)	азактам, необактам

Гликопептиды в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения: ванкомицин (ванкацин, диатрацин), тейкопланин (таргоцид), даптомицин. Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий и оказывают бактерицидное действие.

Полипептиды в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин. Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.

Макролиды содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или не­сколькими углеводными остатками: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), спирамицин, диритромицин. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно.

Тетрациклины — полифункцио­нальное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке. В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, которые свойственны этим препаратам, их применение ограничено.

• природные тетрациклины — тетрациклин, окситетрациклин (клинимицин);

• полусинтетические тетрациклины — метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин.

Аминогликозиды содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами.

• синтетические аминогликозиды — стрептомицин, гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра);

• полусинтетические аминогликозиды — спектиномицин, амикацин (амикин), нетилмицин (нетиллин).

Линкозамиды по фар­макологическим и биологическим свойствам очень близки к макролидам, но в химическом отношении это совершенно иные препараты: линкомицин и клиндамицин. Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами.

Нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол, орнидазол). Особенно активны против анаэробных бактерий, так как только эти микробы способны активировать метронидазол путем восстановления. Тип действия — бактерицидный, спектр — анаэробные бактерии и простей­шие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба).

Хинолоны (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота) и фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин). Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями (в том числе синегнойной палочкой), внутриклеточными паразитами, микобактериями.

Рифамицины (рифампицины). В основе препа­рата — крупная молекула со сложной структурой. Тип действия — бактерицидный. Спектр действия — ши­рокий (в том числе внутриклеточные паразиты; очень эффективны против микобактерий). Сейчас приме­няют в основном только для лечения туберкулеза.

В качестве химиотерапевтических средств производные нитрофурана применяют для лечения инфекций ЖКТ и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурагин, нитрофурантоин). К ним обычно чувствительны бактерии, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. При кишечных инфекциях назначают фуразолидон; препарат можно вводить ректально. Фурадонин и фурагин быстро всасываются из ЖКТ и выделяются в значительных количествах почками, где создаются их высокие бактерицидные и бактериостатические концентрации.

Амфениколы: хлорамфеникол (левомицетин). Основным антибиотиком этой группы является хлорамфеникол — продукт жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae. Этот антибиотик имеет широкий спектр действия; эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет, некоторых крупных вирусов, хламидий (возбудители трахомы, пситтакоза и др.); Механизм антимикробного действия хлорамфеникола связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Он блокирует полимеризацию активированных аминокислотных остатков, связанных с матричной РНК. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол с триметопримом): антибактериальный препарат широкого спектра, бактерицидный, противопротозойный. Активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т.ч. устойчивых к сульфаниламидам. Механизм действия обусловлен двойным блокирующим влиянием на метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол, сходный по строению с ПАБК, захватывается микробной клеткой и препятствует включению ПАБК в молекулу дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм обратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу бактерий, нарушает образование пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот; подавляет рост и размножение микроорганизмов.

Производные хиноксолина: диоксидин, хиноксидин. Диоксидин, подобно хиноксидину, является антибактериальным препаратом широкого спектра действия. Эффективен при инфекциях, вызванных вульгарным протеем, синегнойной палочкой, палочкой дизентерии и клебсиеллами, сальмонеллами, стафилококками, стрептококками, патогенными анаэробами (в том числе возбудителями газовой гангрены). Применяют для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов различной локализации.

Сульфаниламиды (сульфадимидин, сульфадиметоксин, сульфаметоксазол). Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антаго­нисты парааминобензойной кислоты, которая необ­ходима бактериям для синтеза жизненно важной фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты — предшес­твенника пуриновых и пиримидиновых оснований. Бактериостатики, спектр действия — широкий.

Полиены обладают ярко выраженной проти­вогрибковой активностью, изменяя проницаемость клеточной мембраны путем взаимодействия (блокирования) со стероид­ными компонентами, входящими в ее состав именно у грибов, а не у бактерий: нистатин, амфотерицин В.

Антрациклины — противоопухолевые антибиотики: доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин. Противоопухолевый эффект антрациклинов обусловлен их внедрением в молекулу ДНК. Считается, что эти препараты ингибируют ДНК-топоизомеразу II, что приводит к разрывам цепей ДНК.