Пути выведения лекарственных средств из организма

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты выводятся в основном с мочой и желчью.

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плаз­ме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капил­ляров клубочков и капсул (рис. II.4). Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных каналь­цах с участием транспортных систем. Некоторые липофильные со­единения могут проникать из крови в просвет канальцев (прокси­мальных и дистальных) 1гутем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процес­са их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии.

Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокис­лоты, глюкоза, мочевая кислота) участвует активный транспорт.

Ряд препаратов и особенно продукты их превращения в значи­тельном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда час­тично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасы­ваться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т. д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная ре­циркуляция).

Часть 2 • Общая фармакология

 

J_ Примечание. Дана схема нефрона активный транспорт ^ > пассивная диффузия

Выделение

§5.

о <

 

Активная секреция (сильные органические кислоты и основания)

Пассивная секреция

(липофильные

соединения)

Пассивная

фильтрация

(все низкомолекулярные

вещества, растворенные

в плазме)

Активная реабсорбция (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота)

Пассивная реабсорбция (липофильные соединения)

Рис. II.4. Основные процессы, влияющие на выведение почками фармакологических веществ

Газообразные и многие летучие вещества выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными, потовыми, слез­ными железами, железами желудка и кишечника.

Следует также учитывать, что многие вещества, которые получа­ет кормящая мать, выделяются в период лактации молочными же­лезами. В связи с этим требуется особая осторожность в назначе­нии матери лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на него неблагоприятное влияние.

Фармакология с общей рецептурой

МЕСТНОЕ И РЕ30РБТИВН0Е ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Действие вев^ества, возникающее на месте его приложения, назы­вают местным. Например, обволакивающие средства покрыва­ют слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний аф­ферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение мест­ного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, по­ступления в общий кровоток и затем в ткани, называют р е з о р б -т и в и ы м ⁶. Резорбтивное действие зависит от пути введения ле­карственных средств и их способности проникать через биологи­ческие барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные сред­ства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тка­нью. При рефлекторном воздействии вещества влияют па эксте-ро- или интерорецеиторы и эффект проявляется изменением со­стояния соответствующих нервных центров или исполнительных органов.

Основная задача фармакодипамики — выяснить, где и каким об­разом действуют лекарственные средства, вызывающие те или иные эффекты. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-мишенях, с которыми взаимодействует лекарственное вещество.

«Мишенями» для лекарственных средств служат рецепторы, ион­ные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецептором называют активные группировки макромолекул суб­страта, с которым взаимодействует вещество. Рецепторы, обес­печивающие проявление действия веществ, называют специфи­ческими.

Показано, что рецепторы одной группы морфологически и фун­кционально (в том числе в отношении их чувствительности к хи­мическим веществам) неоднородны. В связи с этим для каждого

'' От лат. resorbeo — поглощаю.

Часть 2 • Общая фармакология

рецептора были выделены подтипы рецепторов. Так, на­пример, холинорецепторы подразделяются на м- и н -холиноре-цеиторы, адренорецепторы — на а- и (3-адренорецепторы и т. д. В свою очередь и подтипы рецепторы оказались гетерогенными (вы­деляют а,-, а,-адренорецепторы, м,-, м,- и м_ч-холинорецепторы). Это относится практически ко всем известным рецепторам.

Изучение подтипов рецепторов и связанных с ними эффектов оказалось весьма плодотворным для создания новых избирательно действующих препаратов.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаитичес-кой передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов, peiy-лирующих высвобождение медиаторов.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса вещество-рецептор, обозначается термином аффи­нитет¹.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими ре­цепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологичес­кому эффекту, называют агонистами*. Стимулирующее действие аго-ниста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами⁹. Их фармакологические эф­фекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (меди­аторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агоииста-ми. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодейству­ют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецеп­тору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антаго­нистах.

В зависимости от прочности связи вещество-рецептор различа­ют обратимое (свойственное большинству веществ) и н е -обратимое (как правило, в случае образования ковалептной связи) действие.

Если вещество взаимодействует только с функционально одно­значными рецепторами определенной локализации и не влияет

⁷ От лат. affinis — родственный.

⁸ От греч. agtmisles — соперник (agon — борьба).

'' От греч. antagonismi — борьба, соперничество (anli — против, agon — борьба).

Фармакология с общей рецептурой

на другие рецепторы, то действие такого вещества считают и з -бирательным.

Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы.

Уже в конце 50-х годов было установлено, что местные анестети­ки блокируют потенциалзависимые натриевые каналы. К числу блокаторов натриевых каналов относятся и многие противоарит-мические средства. Кроме того, было показано, что ряд противо-эпилептических средств также блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудо-рожная активность. В последние 30 лет большое внимание было уделено блокаторам кальциевых каналов, нарушающим вхождение ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые кальци­евые каналы. Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболева­ний, как стенокардия, сердечные аритмии и артериальная гипер-тензия.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, ре-гулируюидие функцию калиевых каналов. Известны как активато­ры, гак и блокаторы калиевых каналов.

Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Известны препараты, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стаби­лизирующие ацетилхолин.

Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств — транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мем­брану.

В настоящее время важной «мишенью» для действия веществ считаются гены. Речь идет о потенциальной возможности фар­макотерапии патологических состояний, регулируемых генами. С помощью избирательно действующих препаратов предпола­гается прямо влиять на функцию определенных генов, норма­лизуя ее.

Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма разнообразны.

Часть 2 • Общая фармакология