Мегалобластные анемии: лабораторная диагностика, дифференциальная диагностика.

Объединяют группу приобретенных и наследственных анемий, характерным признаком которых является наличие в кост­ном мозге мегалобластов. Это крупные клетки красного ряда со своеобразной структурой хроматина ядра, асинхронностью со­зревания ядра и цитоплазмы. При мегалобластных анемиях нарушается синтез нуклеино­вых кислот в результате дефицита витамина B₁₂ или фолиевой кислоты. Сочетанный дефицит их встречается редко, только при нарушении кишечного всасывания. Чаще наблюдается изолиро­ванный дефицит витамина B₁₂.

В прошлом веке мегалобластная анемия была известна как пернициозная или злокачественная, была неизлечимым заболе­ванием, давала высокую летальность. Впервые описана Адисо­ном, понятие «пернициозная» ввел Бирмер, после чего ее стали называть пернициозной анемией Адисон−Бирмера.

Внешний фактор был выделен в чистом виде в 1948г. и назван витамином B₁₂. После этого пернициозную анемию назвали вита­мин-В₁₂-дефицитной. Позже открыли природу внутреннего факто­ра. Это термоустойчивый белок гастромукопротеин, вырабатывае­мый париетальными клетками тела и дна желудка. Оказалось, что только при его участии происходит всасывание в организме вита­мина В₁₂, без него 99% полученного с пищевым рационом витами­на B_I2 теряется через кишечник. Витамин B₁₂ содержится только в продуктах животного происхождения (мясо, печень, молоко, яйца). В пище травоядных животных содержатся соли кобальта. В желудке этих животных есть микробы, синтезирующие из них витамин В₁₂, который всасывается в кишечнике, используется организмом для собственных нужд, а также откладывается в печени и мышцах.

Для усвоения витамина B_I2 из пищевого рациона необходи­мы два белка, вырабатываемые в желудке человека: R-протеин, обладает высокой электрофоретической подвижностью (от англ. rapid - быстрый); гастромукопротеин (внутренний фактор).

Витамин B_I2 связывается с R-протеином, образуя комплекс, кот. поступает в 12-перстную кишку. Под влиянием протео­лического фермента поджелудочной железы трипсина R-протеин расщепляется, витамин В₁₂ оказывается в свободном состо­янии. В 12-перстную кишку самостоятельно из желудка поступает «внутренний фактор». Витамин B₁₂ связывается с «внутренним фактором», образуется комплекс, который проходит в тощую кишку и присоединяется к специальным рецепторам для внутреннего фактора. После вса­сывания в кровь витамин B_I2 связывается с транспортным бел­ком транскобаламином, который переносит его в костный мозг и печень (депо). Витамин B₁₂ играет большую роль в организме. Он является ферментом ферментных систем, обеспечивающих синтез пиримидиновых и пуриновых оснований, и тем самым участвует синтезе ДНК и РНК. Переводит в активную форму фолиевую ки­слoтy, которая осуществляет образование тимидина − составной части ДНК. При дефиците витамина В₁₂ нарушаются синтез ДНК и обычное для здоровых людей нормобластическое кроветворение. Оно трансформируется в мегалобластическое кроветворение, ко­торое в норме бывает только во внутриутробном периоде разви­тия плода. Витамин В12 необходим для нормального обмена жирных кислот. При его дефиците накапливается метилмалоно­вaя кислота, которая является продуктом обмена жирных кислот (обладает токсичностью, особенно для оболочек нервных клеток).

Причины дефицита витамина В12 1. Нарушение выработки «внутреннего фактора» может развиться, если у больного удалены тело и дно желудка, где выраба­тывается «внутренний фактор», или если в слизистой оболочке желудка произошли необратимые изменения, в результате чего нарушается выработка соляной кислоты, пепсина, «внутреннего фактора» (атрофический гастрит, химический ожог слизистой, полипоз желудка и др.) 2. Нарушение всасывания витамина В12 при заболеваниях тонкого кишечника (резекция, опухоль, хронические энтериты) может сочетаться с дефицитом фолиевой кислоты. З. Конкурентный расход витамина В12 за счет глистной инвазии, микрофлоры кишечника. Отмечается: при паразитировании широкого лентеца, использующего витамин B₁₂ для собствен­ного роста; при синдроме «слепой петли» (после операций на тонком кишечнике, в результате наложения анастомозов остают­ся слепые участки его, которые не участвуют в процессе пище­варения и в которых развивается огромное количество кишечных бактерий, поглощающих витамин B₁₂); при дивертикулах тон­кого кишечника. 4. Наследственный дефицит транскобаламина, в результате чего нарушается доставка витамина B₁₂ к местам использования и в депо (встречается редко). 5. При лучевой болезни нарушается использование в орга­низме витамина B₁2. 6. На фоне аутоиммунных процессов в крови могут появить­ся антитела против «внутреннего фактора».

Клиническая картина

Чаще болеют пожилые люди. Клиническая картина включает триаду клинических синдромов: нарушения со стороны пищева­рительной, нервной и кроветворной систем. Последовательность появления и степень выраженности синдромов различна у от­дельных больных. Заболевание развивается медленно. Чаще пер­вые жалобы касаются пищеварительной системы. Нередко они предшествуют развитию анемии. Это снижение аппетита, изме­нение вкуса (может появиться отвращение к некоторым продук­там: мясу, хлебу и др.), чувство жжения и боли в языке (осо­бенно при употреблении кислых продуктов). Язык воспален, по­степенно атрофируются сосочки, и он приобретает вид сглажен­ного, лакированного. В более тяжелых случаях вся поверхность и края языка покрыты участками воспаления ярко-красного цве­та (глоссит Хантера), могут быть изъязвления. У больных возни­кают тошнота, рвота, чувство тяжести и боли под ложечкой, от­рыжка. Встречается часто атрофия слизистой оболочки желудка разной степени выраженности, снижена желудочная секреция. Иногда увеличены селезенка, печень. Больные чаще полные. Кожа бледная, может быть с лимонно-желтым оттенком, субик­теричность склер. Поражение нервной системы обусловлено раз­вивающимся фуникулярным миелозом. Проявляется парестезия­ми (ощущение ползания мурашек, онемение конечностей), сла­бостью в ногах («ватные ноги»), могут быть опоясывающие боли, явления полиневрита. В тяжелых случаях могут развиться психи­ческие расстройства.

Патогенез мегалобластоза Изменения со стороны кроветворной системы выражаются в развитии мегалобластического кроветворения. Дефицит витами­нa B_I2 приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот. За­медляется удвоение ДНК, вследствие этого замедляется деление клеток, уменьшается количество митозов, но увеличивается продолжительность митотических циклов. Нарушается синхронность созревания ядра и цитоплазмы. Происходит замедленное со­зревание ядра при ненарушенной способности клетки к синтезу гемоглобина. Образуются мегалобласты - крупные клетки краснoгo ряда с относительно молодыми ядрами и широкой цитоnлазмой, богатой гемоглобином. По степени зрелости клетки при мегалобластическом кроветворении делят на промегалобла­сты, базофильные, полихроматофильные и оксифильные мега­лобласты, мегалоциты. Иногда синтез гемоглобина можно обна­ружить у промегалобластов, т. е. у клеток, по степени зрелости соответствующих эритробластам при нормобластическом крове­творении. Ранняя гемоглобинизация является важным призна­ком клеток мегалобластического ряда. Мегалобласты крупнее нормобластов. Ядра базофильных и полихроматофильных мега­лобластов часто лежат эксцентрично, структура хроматина их напоминает мясной фарш, не бывает колесовидной. Ядра мегалобластов часто имеют причудливую форму. Цитоплазма метагалобластов шире, чем у нормобластов. Мегалобласты, в отличие от нормобластов, избавляются от ядер не путем выталкивания их ядра, а сначала распадаются на фрагменты, часть которых вы­талкивается из клетки, а часть−лизируется. Поэтому в цито­плазме мегалобластов часто видны тельца Жолли (остатки ядер). Мегалобласты−хрупкие клетки. Многие из них разрушают­ся в костном мозге.

У некоторых больных кроветворение идет по смешанному типу, т. е. и по нормобластическому, и по мегалобластическому.