Заболевания щитовидной железы

Тиреоидная система формируется на протяжении всего эмбрионаьного и фетального периодов. Закладка щитовидной железы происходит на 4 – 5 неделе гестации. Первые признаки гормональной активности щитовидной железы проявляются в 6 – 8 недель. В 11-12 недель в гипофизе начинает синтезироваться ТТГ. Максимальная активность гистохимических реакций, фиксирующих все стадии секреторного цикла щитовидной железы, определяется к 24-26 неделе антенатального развития.

После рождения в щитовидной железе происходят значительные физиологические изменения. Одно из них – резкое повышение уровня ТТГ в сыворотке крови через 30 мин после родов. Концентрация ТТГ достигает 60-70 мЕд/л, что приводит в течение 24 часов к 50% повышению концентрации Т4 и к трехкратному повышению концентрации Т3 в сыворотке крови.

Функция щитовидной железы недоношенных детей отражает незрелость связи «гипоталамус-гипофиз-железа». При родоразрешении у недоношенных новорожденных возникает незначительное повышение Т4 и ТТГ, а последующие падения уровня Т4 в течение последующих 2х недель более выражено. В большинстве случаев из-за аномалии связывающих белков или снижения уровня тиреосвязывающего глобулина при недостаточности печеночной функции у недоношенных уровень общего Т4 изменяется сильнее, чем уровень свободного. У недоношенных детей уровень Т3 в сыворотке дольше остается низким. Причины постнатального снижения уровня Т4 у недоношенных детей имеют сложный механизм. В дополнение к удалению материнскогоТ4 из неонатального кровотока у недоношенных детей снижены запасы йода. Несмотря на снижение Т4 в крови недоношенного, концентрация ТТГ повышена незначительно.

Гипотиреоз. Врожденный гипотиреоз.

Код МКБ 10 Е 03.0 Врожденный гипотиреоз с диффузным зобом.

Е03.1 Врожденный гипотиреоз без зоба .

Гипотиреоз (ГТ)– клинический синдром, обусловленный снижением или полным выпадением функции щитовидной железы. Гипотиреоз может быть врожденным (ВГ) и приобретенным. ВГ - наиболее часто встречающиеся из врожденных заболеваний щитовидной железы у детей.

Этиология. Структура причин, приводящих к развитию ВГ отражена в классификации (таблица 13.2). ВГ представлен этиологически гетерогенной группой заболеваний, обусловленных морфофункциональной незрелостью щитовидной железы (ЩЖ) и/или гипоталамо-гипофизарной системы, или их анатомическим повреждением в антенатальном периоде. Наиболее часто встречается первичный ВГ (до 90% случаев). 15% случаев первичного ВГ представлены наследственными заболеваниями, а 85% являются спорадическими. Однако, в последнее время, выделено несколько генов, кодирующих рецептор ТТГ, транскрипционные факторы, экспрессируемые на ранних этапах развития щитовидной железы, дефекты которых могут обусловить развитие эмбриоатии. Изолированный дефицит ТТГ может возникать вследствие мутации генов β-субъединицы ТТГ и рецептора тиреотропин релизинг-гормона. Нарушения гормоногенеза также являются наследственно обусловленными и передаются по аутосомно-рецессивному типу. Резистентность к тиреоидным гормонам - редко встречающееся наследственно обусловленное заболевание, в основе которого лежит дефект рецептора к тиреоидным гормонам.

Транзиторный гипотиреоз новорожденных (ТГ) представляет собой особую форму ВГ, обусловленную временной гипотироксинемией с повышением уровня ТТГ в крови. Данное заболевание чаще всего встречается в йоддефицитных регионах, причиной развития также может служить прием матерью во время беременности тиреостатических и других препаратов, приводящих к нарушению синтеза тиреоидных гормонов ЩЖ плода. ТГ развивается также в результате незрелости органификации йода у незрелых и недоношенных новорожденных. Описан трансплацентарный перенос материнских, блокирующих антител к рецептору ТТГ.

Классификация.

Таблица 13.2. Классификация врожденного гипотиреоза.

Форма гипотиреоза		Этиология	Частота
Врожденный (постоянный) гипотиреоз			1:4000 – 5000
Первичный			95%
Дисгенезия щитовидной железы (спорадический)	Агенезия (атиреоз) Гипоплазия Дистопия		85% первичного ВГ
Нарушения гормоногенеза в щитовидной железе (наследственный)	Дефект транспорта йодидов Дефект пероксидазной системы Дефект синтеза или транспорта тиреоглобулина Нарушение дейодиназы йодтирозинов		1:30000-1:50000 - 15% первичного ВГ
Вторичный и третичный			5%
Гипитуитаризм			1:15000-20000
Изолированный дефицит синтеза ТТГ			1:100000
Периферический
Нарушение периферического метаболизма тиреоидных гормонов
Резистентность тканей к тиреоидным гормонам
Транзиторный гипотиреоз
Медикаментозный (прием матерью антитиреоидных средств)
Йоддефицитный
Йодиндуцированный
Гипотиреоз, индуцированный материнскими антителами, блокирующими рецепторы ТТГ

Патогенез. Ключевым моментом патогенеза является гипотироксинемия, приводящая к развитию нарушений метаболизма, снижению скорости протекания окислительных процессов, активности ферментных систем, повышению трансмембранной клеточной проницаемости, накоплению в тканях недоокисленных продуктов обмена. Гипотироксинемия приводит к задержке миелинизации нервных волокон, снижению накопления липидов и гликопротеидов в нервной ткани, что вызывает мофрофункциональные нарушения в мембранах нейронов проводящих путей. Наиболее уязвим к гипотироксинемии мозг плода и ребенка первых месяцев жизни, так как именно в этот период происходит интенсивный нейрогенез. Отсутствие лечения на данном этапе обусловливает необратимую психическую отсталость. Дефицит тиреоидных гормонов грубо нарушает рост и дифференцировку не только нервной системы, но и других органов и тканей.

       Гипотирксинемия при первичном ГТ приводит, по принципу обратной связи, к повышенной выработке ТТГ гипофизом, поэтому определение уровня ТТГ в крови положено в основу проведения скрининга на ВГ. При вторичном и третичном гипотиреозе уровень ТТГ нормальный или пониженный на фоне низкого Т4, поэтому дети с данными формами ВГ не охвачены скринингом.

Клиническая картина. Типичная клиническая картина при ВГ развивается лишь в 10-15% случаев. Характерным является наличие признаков незрелости при рождении на сроке гестации более 40 недель с массой тела более 3500 г. К специфичным симптомам можно отнести: отечность лица, полуоткрытый рот с широким «распластанным» языком, плотные локальные отеки в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей и стоп; низкий, грубый голос; позднее отхождение мекония; позднее отпадение пуповинного остатка и плохая эпителизация пупочной ранки, затянувшаяся желтуха. Далее, присоединяются другие клинические симптомы: снижение аппетита, затруднения при глотании; плохая прибавка массы тела; метеоризм, запоры; сухость, бледность, шелушение кожных покровов, цианоз носогубного треугольника сухость, отсутствие блеска волос; гипотермия (холодные кисти, стопы), мышечная гипотония, стридорозное дыхание. При осмотре обращают на себя внимание пропорции тела: короткие конечности при относительно длинном туловище, гипертелоризм, широкая запавшая переносица; при физикальном исследовании – кардиомегалия, глухость сердечных тонов, снижение АД, брадикардия.

       Щитовидная железа при ГТ обычно не увеличена, за исключением случаев ВГ, обусловленного нарушением синтеза тиреоидных гормонов с развитием зоба (рисунок 13.1).

Диагностика. Отклонения в лабораторных и инструментальных исследованиях могут появиться не сразу: в клиническом анализе крови - анемия, в биохимичском – гиперхолестеринемия, на ЭКГ - снижение вольтажа, замедление проводимости, удлинение систолы, синусовая брадикардия. Специфичным является повышение уровня ТТГ в сыворотке крови. Учитывая стертость клинической картины, с целью выявления больных и определения группы риска, в нашей стране введен неонатальный скриниг на ВГ. Скрининг основан на определении уровня ТТГ в капиллярной крови всех новорожденных детей.

Скрининг на врожденный гипотиреоз

1этап – родильный дом – забор крови для определения уровня ТТГ у доношенных новорожденных на 4-5 день жизни, недоношенных – 7-14, с повторным анализом через 2 недели (берется несколько капель крови из пятки и наносится на специальную бумагу, после высушивания отправляется в лабораторию).

11 этап – медико-генетическая лаборатория – в ней повторно проверяются все образцы с концентрацией ТТГ выше 20 мЕд/л. Уровень ТТГ выше 50 мЕд/л позволяет заподозрить ВГ, выше 100 мЕд/л – с высокой степенью вероятности указывает на наличие заболевания. При повторном получении уровня ТТГ выше 20 мЕд/л срочно сообщают в поликлинику по месту жительства.

111 этап – детская поликлиника – контрольное исследование гормонов сыворотки крови, в зависимости от данных медико-генетической лаборатории:

1. при концентрации ТТГ в пределах 20-50 мЕд/л - повторное определение уровня ТТГ в дубликате того же образца -

       А) в случае аналогично высокого результата – срочное уведомление по месту жительства ребенка о необходимости забора крови из вены для определения концентрации ТТГ и Т4 в сыворотке;

       Б) при получении уровня ТТГ в сыворотке 10 -20 мЕд/л, а Т4 – ниже 120 нмоль/л – немедленное назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов;

       В) при получении уровней ТТТ свыше 20 мЕд/л (20-50) одновременно с нормальными уровнями общего (или свободного) Т4 проводится дальнейшее наблюдение за ребенком, лечение не назначается. Повторные осмотры с определением уровня ТТГ и Т4 проводят через неделю и месяц. При нарастании уровня ТТГ назначается заместительная терапия.

2. при концентрации ТТГ 50-100 мЕд/л с большой долей вероятности можно заподозрить врожденный гипотиреоз –

       А ) повторное определение уровней ТТГ и Т4 в первоначальных образцах крови и сыворотке крови (взятой у ребенка в поликлинике крови по месту жительства по указанной схеме);

       Б) сразу после забора крови из вены (не дожидаясь результата) начинают заместительную терапию L-тироксином; повторный осмотр врача через неделю;

       В) при нормальных показателях ТТГ и Т4 в образцах сыворотки начатое лечение следует прекратить, при повышенном уровне ТТГ лечение продолжить под динамическим наблюдением педиатра-эндокринолога;

3. При концентрации ТТГ по данным скрининга выше 100 мЕд/л, вероятность ВГ очень велика, поэтому, не дожидаясь анализов, начинают заместительную терапию, впоследствии действуют аналогично п. 2 (как при ТТГ 50-100 мЕд/л).

       Контрольные заборы крови проводятся через 2 недели и 1,5 мес. Доза L-тироксина подбирается индивидуально.

В случае подозрения на ВГ вне зависимости от результатов скрининга необходимо определить уровень тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови. При наличии отклонений следует проконсультироваться с эдокринологом и провести дополнительное обследование: УЗИ щитовидной железы (по показаниям); радиоизотопное сканирование и определение уровня тиреоглобулина (при подозрении на дистопию); КТ или МРТ головного мозга (при подозрении на вторичный и третичный ВГ); пункционную биопсию ткани ЩЖ (при неоднородности структуры на УЗИ).

Дифференциалный диагноз. ВГ следует дифференцировать с поражением ЦНС различного генеза; заболеваниями, которые сопровождаются затяжной желтухой и гепатоспленомегалией; а также - с гидроцефалией, врожденным стридором, болезнью Гиршпрунга, анемией.

Лечение. Основный метод лечения, независимо от формы заболевания, – пожизненная заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов.

Препаратом выбора является L-тироксин (Т4), так как он депонируется и превращается в более активный Т3 (трийодтиронин). Последний в 5 раз активнее Т4, соответственно может вызвать больше нежелательных эффектов. Подбор дозы и последующая терапия осуществляется индивидуально с учетом клинико-лабораторных данных. Начальная доза составляет обычно 12.5-25-50 мкг/сут. Средние дозы L-тироксина для лечения детей с ВГ приведены в таблице 13.3. Эффективность и безопасность заместительной терапии контролируют, основываясь на клинических данных и данных гормонального исследования (наиболее надежным у детей данного возраста является уровеньТ4). Следует учесть, что уровень тироксина нормализуется, как правило, через 2 недели после начала терапии, а ТТГ – через 3.

Таблица 13.3. Дозы L-тироксина для лечения детей с врожденным гипотиреозом (И.И. Дедов, В.А. Петеркова, 2006 г.).

Возраст	L-тироксин
	мкг/сут	мкг/кг/сут
Доношенные 0 – 3 мес.	15-50	10-15
Недоношенные		8-10

       При транзиторном гипотиреозе новорожденных заместительная терапия назначается в отдельных случаях коротким курсом (3-4 нед.), в возрастных дозировках.

       В комплекс лечебных мероприятий при ВГ входит симптоматическая терапия (коррекция анемии, рахита, витаминотерапия), ЛФК, массаж, ноотропные препараты (по показаниям). Учитывая, что грудное молоко содержит значительное количество тиреоидных гормонов, рекомендуется максимально длительно сохранять естественное вскармливание ребенка.

Исходы. Врожденный гипотиреоз (ВГ) при отсутствии своевременно начатой терапии представляет собой одно из наиболее тяжелых в прогностическом плане заболеваний щитовидной железы (необратимые нарушения психомоторного и физического развития ребенка). Прогноз зависит от своевременности начатой терапии – при раннем и адекватном лечении дети имеют возможность достичь оптимальных показателей интеллектуального и физического развития.