Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике

                     

Рисунок 3. Дифференциальная диагностика причин непрямой гипербилирубинемии.

Наличие признаков гемолиза эритроцитов: снижение уровней гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня ретикулоцитов, которое может сопровождаться увеличением размеров селезенки, а в тяжелых случаях и печени, — свидетельствует о гиперпродукции билирубина в генезе желтухи. Основные причины гемолиза эритроцитов представлены в таблице 9.1. Дополнительное диагностическое значение при гемолитических анемиях имеют сроки появления желтухи. Для ГБН характерно раннее развитие желтухи — в течение первых 24 часов жизни, — тогда как при наследственных гемолитических анемиях желтуха появляется на 2–3-и сутки, а может возникать и в более поздние сроки. Выявление обширных кровоизлияний (кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоизлияний во внутренние органы) свидетельствует об экстравазальном гемолизе эритроцитов в генезе непрямой гипербилирубинемии.

 Высокие уровни гемоглобина и гематокрита свидетельствуют о полицитемии, которая также приводит к гиперпродукции билирубина, однако не сопровождается развитием анемии. Причиной развития полицитемии могут быть фето-фетальные или плацентарных трансфузии, сахарный диабет у матери, неонатальный тиреотоксикоз, синдром Дауна, врожденный пороках сердца, внутриутробная гипотрофия.

Отсутствие патологических изменений уровней гемоглобина и эритроцитов у ребенка с непрямой гипербилирубинемией позволяет предположить нарушение процессов конъюгации или повышение реабсорбции билирубина в кишечнике в генезе желтухи (таблица 9.1).

8.2.1. Гемолиз эритроцитов.

Повышенное образование билирубина вследствие гемолиза эритроцитов может быть обусловлено иммунным конфликтом между эритроцитами плода и матери, наследственными нарушениями структуры и/или функции эритроцитов, гемоглобинопатиями, ятрогенными факторами (лекарственным гемолизом), а также внутрисосудистым разрушением эритроцитов. 

 Наиболее частой и опасной с точки зрения риска развития билирубиновой энцефалопатии причиной гипербилирубинемии вследствие гемолиза эритроцитов является гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН). В основе гемолиза лежит изоиммунизация беременной женщины АВО, Rh или редкими антигенами эритроцитов плода. В результате иммунного ответа В-лимфоциты матери начинают продуцировать в кровь антигрупповые или антирезусные антитела, которые при определенных условиях проникают через плаценту в кровоток плода и вызывают гемолиз. При конфликте по Rh-фактору и редким факторам проникновение материнских антител через плаценту становится возможным, как правило, только в результате вторичного иммунного ответа, который наиболее часто развивается при повторной беременности резус-отрицательной женщины резус-положительным плодом. При этом проникновение антител в кровоток плода может происходить как в ходе беременности (в том числе до 28 недели) так и во время родов. Поэтому интенсивность гемолиза и клинические проявления анемии в момент рождения ребенка зависят и от длительности трансплацентарной передачи антител от матери плоду во время беременности (что, в свою очередь, определяется функциональным состоянием плацентарного барьера), и от концентрации (титра) антител в кровотоке матери незадолго до родов. Различное сочетание указанных факторов обусловливает разную степень выраженности ГБН при рождении: от легкой анемии на фоне удовлетворительного состояния ребенка до водянки плода и мертворождения. При конфликте по системе АВ0 проникновение материнских антител через плаценту происходит в основном незадолго до наступления и во время родов, в том числе в их втором периоде. Поэтому дети часто рождаются в удовлетворительном состоянии, а признаки анемии в момент рождения у значительной их части отсутствуют.

Для всех вариантов ГБН характерны раннее развитие и быстрое прогрессирование гипербилирубинемии с угрозой развития билирубиновой энцефалопатии к концу 1-х — началу 2-х суток жизни. Это объясняется тем, что независимо от сроков проникновения антиэритроцитарных антител из кровотока матери в кровоток плода гемолитический процесс продолжается и после рождения, приводя к интенсивному разрушению гемоглобина. Интенсивность гемолиза тем выше, чем выше титр антиэритроцитарных антител в крови матери на момент родов.

Исходя из вышеизложенного, уже при рождении детей целесообразно выделять группу риска по ГБН, относя к ней:

1) детей от женщин с резус-отрицательным фактором, в случаях когда:

а) при обследовании во время беременности в крови женщины были обнаружены антирезус-антитела;

б) у отца кровь резус-положительная или резус-фактор неизвестен, а обследование женщины на присутствие в сыворотке крови антиэритроцитарных антител во время беременности не проводилось;

2) детей от женщин с I (0) группой крови, в случаях когда:

а) при обследовании во время беременности в крови женщины было обнаружено повышенное содержание альфа- или бета-гемолизинов;

б) плод (ребенок) имеет II (A) или III (B) группу крови, а обследование женщины во время беременности на содержание гемолизинов не проводилось.

Оптимальной диагностической тактикой по отношению к детям из группы риска по развитию ГБН являются: 1) срочное проведение прямой и непрямой пробы Кумбса с эритроцитами ребенка при резус-конфликтных ситуациях и непрямой пробы Кумбса с сывороткой крови матери при конфликте по системе АВО; 2) определение уровня гемоглобина (установление величины гематокрита или подсчет количества эритроцитов) и определение уровня общего билирубина в сыворотке крови ребенка при рождении. Для проведения этих анализов наиболее удобно использовать пуповинную кровь, собранную в объеме нескольких миллилитров в две пробирки: одну сухую и одну обработанную раствором гепарина.

О наличии ГБН будут свидетельствовать следующие лабораторные данные: положительные результаты прямой и непрямой проб Кумбса (в некоторых случаях при тяжелой форме ГБН прямая проба Кумбса может быть ложноотрицательной); концентрация гемоглобина в пуповинной крови менее 160 г/л; концентрация билирубина пуповинной крови выше 51 мкмоль/л. Клиническими подтверждениями диагноза могут служить бледность или желтушность кожных покровов при рождении, общий отечный синдром, увеличение печени и селезенки.

При невозможности лабораторного исследования пуповинной крови и отсутствии клинических симптомов ГБН при рождении решающее диагностическое значение приобретают данные клинического наблюдения за ребенком в 1-е сутки жизни и исследование билирубина и гемоглобина в динамике.

ГБН характеризуют:

1) билирубин пуповинной крови выше 51 мкмоль/л;

2) почасовой прирост билирубина венозной крови более 3,4 мкмоль/л или суточный прирост общего билирубина более 85,5 мкмоль/л;

3) гемоглобин пуповинной крови меньше 160 г/л;

4) появление желтухи в первые 24 часа жизни;

5) максимальный уровень общего билирубина выше 256 мкмоль/л;

6) уровень прямого билирубина не выше 15–20% от уровня общего билирубина;

7) увеличение селезенки, реже — печени.

Учитывая высокие темпы прироста концентрации билирубина при ГБН, независимо от лабораторных возможностей, данный диагноз должен быть установлен до конца 1-х суток жизни.

Важно отметить, что появление желтухи в первые 24 часа жизни является достоверным признаком гемолитического генеза гипербилирубинемии. Однако конкретные причины гемолиза могут быть разными. Поэтому правильная лечебная тактика может быть выработана только на основании комплексного клинического и лабораторного обследования ребенка.

Наследственные гемолитические анемии. При наследственных гемолитических анемиях желтуха, как правило, не является ранней, т. е. появляется на 2–3-и сутки, а иногда и в более поздние сроки. С целью подтверждения диагноза проводятся исследование осмотической резистентности эритроцитов, определение активности ферментов эритроцитов, исследование структуры гемоглобина и другие тесты.

Другие причины гемолиза эритроцитов. Использование лекарственных препаратов, потенциально способных вызывать гемолиз, позволяет предположить ятрогенный характер гемолитической анемии. Наличие у ребенка очагов экстравазального гемолиза (кефалогематомы, гемангиомы, кровоизлияния и др.) также может стать причиной непрямой гипербилирубинемии (см раздел «Анемии новорожденных», табл 9.1).

8.2.2. Нарушение конъюгации билирубина (конъюгационные желтухи).

Под конъюгационной желтухой понимают непрямую гипербилирубинемию, причиной развития которой является нарушение конъюгации билирубина. Наиболее частой причиной нарушения конъюгации билирубина у новорожденных является замедленное повышение активности глюкуронилтрансферазной системы гепатоцитов после рождения (таблица 9.1). Значительно реже встречается наследственно обусловленный дефицит соответствующих ферментов печени. Нарушение конъюгации билирубина в печени часто сочетается с признаками морфо-функциональной незрелости.

Конъюгационную желтуху характеризуют:

1) появление после 24 часов жизни;

2)  отсутствие увеличения печени и селезенки;

3) почасовой прирост билирубина менее или равен 3,4 мкмоль/л или суточный прирост общего билирубина менее 85,5 мкмоль/л;

4) нормальная динамика концентрации гемоглобина;

5) максимальный уровень общего билирубина выше 256 мкмоль/л;

6) максимальный уровень прямого билирубина ниже 15–20% от уровня общего билирубина.

Желтуха, связанная с составом грудного молока.

Данная форма гипербилирубинемии наблюдается у 0,5–2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с повышенным содержанием метаболитов прогестерона (32-20-b-прегнандиола, 5-b-прегнан-3a, 20-b-диол) и неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности. Не исключено влияние длительного, в течение всей беременности, приема поливитаминов.

В отличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация СБ в крови к 4–6 дням жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10–15 дням жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4–6 недель и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень СБ в крови нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48 часов способствует быстрому снижению концентрации СБ, как правило, не менее чем на 40-50%. После возобновления кормления грудью матери уровень СБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Таким образом, кратковременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. Вместе с тем, длительная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея — Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, так как механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень СБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина на 40–50% и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока может позволить дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, связанными с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.

Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием. В основе желтухи, обусловленной грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8–10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2–4-е сутки жизни, пик приходится на 3–6-й день, купируется к концу первого месяца жизни при условии нормализации веса.

Конъюгационная желтуха при гипотиреозе. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферразы и, следовательно, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза является низкий уровень Т3, Т4 и повышение ТТГ в крови.

Наследственные формы конъюгационных желтух.

Синдром Жильбера — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени — до 50% от нормы (таблица 9.2). Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80–120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2–3-х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3–5 недель. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50–60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.

Синдром Криглера—Найяра — наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня СБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы (таблица 9.2). Механизм желтухи при синдроме Криглера — Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы данного синдрома и в связи с этим выделяют 2 типа.

Таблица 9.2. Дифференциально-диагностические критерии наследственных конъюгационных желтух.

I. Критерии	Синдром Жильбера	Синдром Криглера — Найяра I	Синдром Криглера — Найяра II
Билирубин, мкмоль/л	17–85	Более 340	170–340
ГТФ, %	50	0	10
Риск развития ядерной желтухи	Нет	Да	Редко
Наследственность	Аутосомно-доминантный	Аутосомно-рецессивный	Аутосомно-доминантный
Эффект от фенобарбитала	Да	Нет	Да

ГТФ – глюкуронилтрансфераза.

Синдромом Криглера — Найяра 1 типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15–50-кратным превышением нормального уровня СБ сыворотки крови, которая во случаях (без лечения) сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т. е. развитием ядерной желтухи. При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10–16 часов в сутки. К сожалению, у детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным. Имеющиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний — от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера — Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов. В ургентных ситуациях, при высоком риcке развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.

Синдром Криглера — Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5–20-кратным повышением СБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50–60%. При синдроме Криглера — Найяра II типа дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями СБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. С целью подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.

Желтуха, обусловленная повышеной реабсорбцией билирубина в кишечнике. Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, атрезиях кишечника, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе или мекониальной пробке, при парезах кишечника.

Желтухи, обусловленные непрямой гипербилирубинемией смешанного генеза

Сочетание гиперпродукции билирубина за счет гемолиза и нарушения механизмов конъюгации билирубина наиболее часто наблюдается при внутриутробных инфекциях и сепсисе. В этих случаях гипербилирубинемия характеризуется, с одной стороны, высоким приростом билирубина в сочетании с анемией, а с другой — смещением максимума желтухи к концу 1-й недели жизни. Кроме того, этому типу гипербилирубинемии бывает свойственно повышение концентрации в сыворотке крови прямой фракции билирубина. Тщательное клиническое и лабораторное обследование ребенка позволяет выявить и другие симптомы инфекционного заболевания, на основе которых может быть установлен диагноз.

8.2.3. Осложнения непрямой гипербилирубинемии.

Билирубиновая энцефалопатия.

В середине прошлого века, до начала активного использования фототерапии и операции обменного переливания крови (ОПК), ядерная желтуха развивалась чаще всего у новорожденных с гемолитической болезнью по Rh-фактору, гораздо реже при гемолитической болезни новорожденных (ГБН) по AB0 и конъюгационных желтухах. Наиболее подвержены воздействию билирубина дети первой недели жизни, тогда как в более старшем возрасте значительно снижается чувствительность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Установлено, что вероятность развития билирубиновой энцефалопатии в раннем неонатальном периоде составляет 20% при концентрации билирубина 340–425 мкмоль/л, 30–40% при концентрации 425–510 мкмоль/л и выше 50% при значениях более 685 мкмоль/л. Одновременно были выявлены дополнительные факторы, повышающие чувствительность ГЭБ и, следовательно, риск развития билирубиновой энцефалопатии при более низких значениях билирубина. Проницаемость ГЭБ для билирубина повышают тяжелая перинатальная патология, проявляющаяся гиперосмолярностью крови, ацидозом, тяжелой асфиксией, кровоизлияниями в мозг, артериальной гипотензией, гипогликемией, анемией, развитием нейроинфекции, а также преждевременное рождение ребенка. Кроме того, наличие у новорожденного гипоальбуминемии и повышенного уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование препаратов, транспортной формой которых является альбумин (сульфаниламидов, фуросемида, дефенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов), снижают способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин.

В 1950–60-е гг. было установлено, что риск развития ядерной желтухи у недоношенных детей повышается с уменьшением массы тела при рождении. Показана высокая вероятность развития билирубиновой энцефалопатии при концентрации билирубина крови более 298 мкмоль/л у детей с массой тела 2000–2499 г, 256 мкмоль/л и выше при массе тела 1500–1999 г, более 205 мкмоль/л при массе тела 1000–1499 г и более 171 мкмоль/л при массе тела до 1000 г.

До середины 1980-х гг. выявленные закономерности являлись основанием для проведения операции ОПК с целью устранения риска развития ядерной желтухи в соответствующих клинических ситуациях. Совершенствование перинатальных технологий, широкое использование с профилактической и лечебной целью фототерапии к началу 1990-х гг. позволили существенно уменьшить частоту развития билирубиновой энцефалопатии, что привело к пересмотру показаний для операции ОПК в ряде экономически развитых стран. Однако в последние годы в некоторых странах выявлена тенденция к повторному увеличению частоты билирубиновой энцефалопатии — возможно, это обусловлено ранней выпиской условно здоровых новорожденных из акушерских стационаров и недостаточно тщательной организацией медицинского наблюдения за детьми в домашних условиях.

Прогрессивное повышение концентрации СБ в крови в ряде случаев сопровождается его проникновением через гематоэнцефалический барьер и накоплением в нейронах головного мозга (преимущественно в его подкорковых образованиях, в первую очередь – ядрах мозга). Проникновение билирубина внутрь клеток блокирует дыхательные ферменты митохондрий, тормозит реакции с участием аденилатциклазы и К-Na-АТФ-азы, нарушает функциональное состояние мембраны клетки и приводит к гибели нейронов. При этом ядра головного мозга приобретают характерный желтый цвет, обусловленный накоплением в них билирубина, что служит основанием для использования термина «ядерная желтуха». Наряду с этим термином используется другой – «билирубиновая энцефалопатия».

       Клиническая картина билирубиновой энцефалопатии включает 4 фазы:

1. Доминирование признаков билирубиновой интоксикации: угнетение безусловно-рефлекторной деятельности - апатия, вялость, сонливость, плохо сосут, может быть монотонный крик, срыгивания, рвота, “блуждающий взгляд”. (Первые часы заболевания. Раньше при неблагоприятном течении гемолитической болезни новорожденного клиническая картина поражения ЦНС обычно появлялась к 4-му дню жизни – «болезнь четвертого дня». В этой фазе заболевания преобладают нарушения функции нейроглии. При срочном проведении операции обменного переливания крови возникшие изменения обычно обратимы);

2. Появление классических признаков ядерной желтухи: спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, “негнущимися” конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий мозговой крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры; судороги, симптом заходящего солнца. (Эта фаза занимает от нескольких дней до нескольких недель. Поражение ЦНС носит необратимый характер)

3. Фаза ложного благополучия и полного или частичного исчезновения спастичности (2-3-й месяц жизни);

4. Период формирования клинической картины неврологических осложнений (обычно - 3-5 месяц жизни): ДЦП, параличи, парезы, атетоз, хореоатетоз, глухота, задержка психического развития, дизартрия и др.

8.2.4.Лечение непрямой гипербилирубинемии

Общие принципы лечения

Лечение гипербилирубинемии складывается из двух основных составляющих: воздействия на причинный фактор и патогенетического лечения. Устранение причины гипербилирубинемии имеет особое значение при невысоких уровнях билирубина и в большей мере носит профилактический характер. Так, целесообразно купировать полицитемию в 1-е сутки жизни, предупредив таким образом значительное повышение билирубина в сыворотке крови к 3–4-м суткам жизни. Введение всем несенсибилизированным женщинам с резус-отрицательной кровью, угрожаемым по изосенсибилизации резус-положительной кровью плода, антирезус-гаммаглобулина Д в первые 72 часа после родов является оптимальной профилактикой ГБН у последующих детей. Вместе с тем, возможность влиять на этиологический фактор часто ограничена (например, при несовместимости матери и плода по редким факторам крови, при трансплацентарных инфекциях, врожденных дефектах глюкуронилтрансферазы). Поэтому основное значение приобретает патогенетическое лечение.

У детей с гипербилирубинемией исключительно важную роль играют поддержание оптимальной температуры тела, обеспечение организма достаточным количеством калорий, профилактика гипогликемии, гипоксемии и ацидоза (особенно дыхательного) и сгущения желчи. Многочисленными исследованиями показано, что у детей из группы риска по развитию гипербилирубинемии с ранним началом грудного вскармливания максимальный уровень билирубинемии значительно ниже, чем у детей, которые не получали питания в первые часы жизни. Вместе с тем, нецелесообразно использование у детей с гипербилирубинемией препаратов плазмы и альбумина, так как они не обладают ни пластической, ни энергетической ценностью. Необходимо учитывать, что способность вводимого белка к связыванию билирубина в организме ребенка также ограничена (это обусловлено технологией приготовления препаратов альбумина), а прочность образуемого комплекса билирубин — альбумин снижена. Поэтому после введения препарата альбумина в случае воздействия на организм ребенка гипоксии, ацидоза или гипогликемии билирубин, перераспределившийся первоначально из кожи в сосудистое русло, более легко высвобождается из комплекса с альбумином, чем обычно, что создает потенциальную угрозу его проникновения в клетки головного мозга. При задержке отхождения мекония или отсутствии стула в течение 12 часов детям из группы риска по гипербилирубинемии необходимо проводить очистительные клизмы.

 В организме здорового доношенного новорожденного повышение активности глюкуронилтрансферазы происходит вскоре после рождения под влиянием СБ крови. У недоношенных и незрелых детей процесс естественной активации глюкуронилтрансферазной системы печени замедлен. С целью стимуляции систеза глюкуронилтрансферазы может быть использован ряд лекарственных препаратов, среди которых наиболее доступным является фенобарбитал (Люминал). Однако стимулирующий эффект при использовании данного препарата достигается к 3-м суткам от начала введения, при концентрации в крови 15–17 мг/л. Кроме того, в настоящее время имеются объективные данные, свидетельствующие о нарушении дифференцировки нейронов головного мозга. Поэтому в настоящее время фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии использовать не рекомендуется.

Фототерапия. Основным способом искусственного снижения патологически высоких концентраций неконъюгированного билирубина является фототерапия. Метод основан на способности естественного изомера билирубина под воздействием световой энергии (длина волны 425–475 нм) изменять химическую структуру и связанные с ней физико-химические свойства. Под воздействием света протекают два типа реакций: фотоизомеризация и фотоокисление. В результате реакции первого типа происходит как конфигурационная, так и структурная изомеризация молекул билирубина с образованием соответственно фотобилирубина и люмирубина. Оба продукта отличаются от естественного изомера билирубина меньшей способностью растворяться в липидах и, следовательно, меньшей токсичностью для клеток. Оба фотоизомера выводятся из организма печенью, но механизм выведения у них разный: фотобилирубин, как и естественный изомер, выводится путем конъюгации; для выведения люмирубина конъюгация не является необходимой. В связи с этим период полужизни фотоизомеров в сыворотке крови равен 15 и 2 часам, соответственно. Так как в процентном отношении в результате фототерапии из билирубина образуется преимущественно фотобилирубин, а не люмирубин (20 против 2–3%), то основным эффектом фототерапии следует считать уменьшение токсических свойств билирубина, а не снижение его концентрации. Однако в силу того, что фотобилирубин в реакции с диазореактивом не отличим от естественного изомера билирубина и распознается как «непрямой», степень снижения концентрации билирубина в сыворотке крови за счет образования и выведения люмирубина является косвенным критерием дезинтоксикационного эффекта фототерапии. Дополнительно к этому небольшое количество молекул билирубина подвергается разрушению под воздействием активных форм кислорода (фотоокисление). Образующиеся при этом фотоизомеры, плохо растворимы в липидах, хорошо растворимы в воде и выводятся из организма через почки. Этот путь дезинтоксикации билирубина является менее существенным.

Показания к проведению фототерапии зависят от массы тела при рождении и постнатального возраста ребенка (таблица 9.3).

Таблица 9.3. Показания к фототерапии и ОПК у новорожденных 24–168 часов жизни в зависимости от массы тела при рождении.

Масса тела при рождении, г	Фототерапия, мкмоль/л	ОПК, мкмоль/л
< 1500	85–140	220–275
1500–1999	140–200	275–300
2000–2500	190–240	300–340
> 2500	255–295	340–375

Показания к проведению фототерапии в течение первых 24 часов жизни представлены на рисунке 9.5.

Минимальные из представленных в таблице значений билирубина принимаются во внимание как показания к началу лечения в случаях, если на организм ребенка действуют патологические факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии.

Наиболее значимые среди них:

• Гемолитическая анемия

• Оценка по Апгар на 5 минуте < 4 баллов

• PaO2 < 40 мм рт.ст. (PkO2<35 мм рт.ст ) более 1 часа

• pH арт.кр. < 7.15 (pH кап.кр. < 7.1) более 1 часа

• ректальная температура <= 35 °C

• концентрация сывороточного альбумина <= 25 г/л

• ухудшение неврологического статуса

• генерализованное инфекционное заболевание

· инфекционные заболевания ЦНС (менингит и/или энцефалит)

Эффективность фототерапии зависит от четырех факторов: спектральной характеристики и мощности источника света, площади поверхности тела, подвергаемой световому воздействию, и длительности облучения.

Наиболее эффективно использовать для фототерапии люминесцентные лампы синего света, обладающие достаточной мощностью для создания на поверхности тела ребенка светового потока 6–12 мкВт/см²/нм в диапазоне 425–475 нм. Однако максимально быстрое снижение наблюдается при световом потоке более 40 мкв/см²/нm в диапазоне 425–475 нм. В процессе фототерапии происходит изменение спектральных характеристик люминесцентных ламп, в связи с чем после 2000 часов работы источников синего света и после 1000 часов работы источников дневного света эффективность воздействия резко уменьшается. Поэтому успех фототерапии связан также со своевременной заменой ламп, отработавших свой ресурс. На рисунке 9.4 представлен ребенок, получающий фототерапию.

Существуют различные схемы проведения фототерапии. Благодаря высокой чувствительности билирубина к синему свету превращение естественного изомера в фотобилирубин в коже под влиянием фототерапии происходит очень быстро. Это служит терапевтическим обоснованием для прерывистого использования фототерапии при гипербилирубинемии. Вместе с тем, постоянно происходит обмен изомерами билирубина между кожей и сывороткой крови, что диктует необходимость продолжать фототерапию до тех пор, пока не прекратится патологически высокая продукция билирубина или не повысится эффективность его естественного выведения из организма. Исходя из этого, а также основываясь на собственных клинических наблюдениях, мы рекомендуем при патологических гипербилирубинемиях у доношенных детей проводить фототерапию по классической схеме: длительное воздействие светом с небольшими перерывами на питье и кормление, смену положения ребенка и медицинские манипуляции.

Если ребенок не очень хорошо переносит длительную фототерапию (что нередко наблюдается у недоношенных детей), то можно без существенного ущерба для конечного результата делать между сеансами фототерапии (которые длятся обычно по 2–4 часа) перерывы длительностью до 1–3 часов. Важно помнить, что эффективность фототерапии зависит не столько от суммарного времени экспозиции (хотя и оно не должно быть менее 8–12 часов в сутки), сколько от равномерности ее использования в течение суток.

Более чем 30-летнее применение фототерапии в медицинской практике не выявило каких-либо отдаленных отрицательных последствий у человека. Однако в опытах на лабораторных животных было показано потенциальное повреждающее действие фототерапии на сетчатку глаза. У ряда детей в результате фототерапии может развиться аллергическая сыпь, измениться характер стула (он становится зеленым и жидким), кожа может приобрести бронзовый оттенок — все три эффекта связаны с накоплением в организме фотоизомеров билирубина и, как правило, бесследно исчезают после прекращения фототерапии.

Рациональное применение фототерапии привело к значительному ограничению использования в качестве лечебной меры при гипербилирубинемиях операции обменного переливания крови.

Операция обменного переливания крови.

Операция обменного переливания крови (ОПК) проводится для коррекции анемии при тяжелой форме ГБН или для предупреждения и коррекции гипербилирубинемий любой этиологии при наличии риска токсического поражения ЦНС. ОПК позволяет быстро снизить у