Контроль чистых производственных помещений

Чистые производственные помещения должны быть валидированы на соответствие настоящим Правилам.

6.13.1 Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:

- перечень помещений, подлежащих уборке;

- список оборудования, подлежащего обработке;

- периодичность уборки помещений и обработки оборудования;

- методы уборки помещений и обработки оборудования;

- инвентарь, материалы, моющие и дезинфицирующие средства, применяемые при уборке помещений и обработке оборудования;

- перечень сотрудников, непосредственно выполняющих уборку помещений и обработку оборудования,

- перечень сотрудников, на которых возложено руководство проведением уборки и обработки.

Эти инструкции должны быть включены в программу подготовки, инструктажа и повышения квалификации персонала.

6.13.2 Необходимо выделить помещение для хранения моющих и дезинфицирующих веществ, инвентаря и материалов, применяемых при уборке оборудования.

6.13.3 Необходимо поочередное использование дезинфицирующих средств для предотвращения появления устойчивых форм микроорганизмов. Дезинфицирующие растворы должны быть стерильны. Во избежание роста микроорганизмов, разбавленные растворы следует хранить ограниченное время в заранее продезинфицированных, плотно закрытых емкостях. Частично заполненные емкости нельзя доливать свежеприготовленными растворами.

6.13.4 Следует регулярно проводить контроль содержания механических частиц и микроорганизмов в воздухе производственных помещений и контроль микробной контаминации оборудования, поверхностей помещения, спецодежды и рук персонала.

6.13.5 В случае повышения запыленности воздушной среды, следует провести ежесменную влажную уборку помещения, а повторный контроль запыленности воздуха производить не ранее, чем через один час после уборки.

6.13.6 В случае превышения количества непатогенных микроорганизмов в воздушной среде свыше допустимого, а также в случае обнаружения споровых микроорганизмов, следует срочно провести обработку 6 % раствором перекиси водорода и затем провести повторный контроль.

6.13.7 В случае обнаружения микробных тел в воздухе на выходе из приточных вентиляционных систем, следует заменить фильтр тонкой очистки и выполнить влажную уборку данной приточной камеры.

6.13.8 В функции баклаборатории должно быть включено:

- анализы по содержанию микроорганизмов в воздухе производственных помещений и микробной обсемененности поверхностей оборудования, помещений, спецодежды, рук персонала;

- анализы по микробной обсемененности продукции (контаминации);

- проверке продукции на стерильность.

Количество и периодичность проведения анализов приведены в таблице 5.

Таблица 5

Микробиологический контроль

Объект контроля	Периодичность контроля	Количество образцов на анализ, шт.
1. Контроль микробной обсемененности продукции	Каждая партия	При количестве изделий в партии до 1000 - 3 ÷ 6 изд. От 1000 до 5000 - 6 ÷ 10 изд. Свыше 10000 - 14 ÷ 20 изд.
2. Контроль стерильности продукции	Каждая партия или согласно приказу № 964/410 от 17.09.1979 г.	Согласно методике контроля стерильности ГОСТ 25047-87.
3. Контроль обсемененности поверхности помещений и оборудования	1 раз в неделю. После достижения стабильного санитарного состояния производства 1 раз в месяц.	5 проб с поверхности.
4. Контроль обсемененности воздуха	1 раз в неделю. После достижения стабильного санитарного состояния производства 1 раз в месяц.	От 1 до 5 проб в зависимости от площади помещения.
5. Контроль обсемененности спецодежды	То же	От 2 до 5 проб с объекта у 10 - 30 % занятого персонала.
6. Контроль обсемененности рук персонала	-» -	У 10 - 30 % занятого персонала.

Примечание: 1. Партией считается количество продукции, простерилизованной в течение суток, или за один технологический цикл, или в одном автоклаве.

2. Заключение о стерильности партии может быть получено не ранее, чем через 8 суток после проведения анализа.

Документация

7.1 Большое внимание должно быть уделено подготовке документации, существенно влияющей на обеспечение качества.

Такая документация, как минимум, должна включать следующие материалы:

- руководство по обеспечению качества;

- процедуры (документы, методики и др.) программы обеспечения качества;

- проектная документация;

- закупочная документация;

- производственная документация;

- процедуры специальных технологических процессов;

- документация о проверках (контроле, аудите).

7.2 В руководство по обеспечению качества, как минимум, должны быть включены следующие вопросы:

- применение программы (определение организационной структуры);

- обязанности администрации и организация работ (политика и организация управления, рассмотрение администрацией программы обеспечения качества, полномочия и обязанности представителя администрации по решению вопросов качества, полномочия организационных структур, проведение контроля работы, обучение и тренировка персонала);

- процедуры (документы) программы обеспечения качества;

- контроль выполнения руководством (положение по рассмотрению, корректировке и контролю руководством).

Процедуры программы обеспечения качества должны охватывать следующие элементы программы:

- заявка на подряд и контракт;

- проектирование;

- документация;

- измерительное и испытательное оборудование;

- закупки;

- план(ы) контроля и испытаний;

- входной контроль;

- контроль в процессе производства;

- состояние технического контроля;

- идентификация и прослеживаемость;

- производство;

- упаковка и отгрузка;

- регистрация данных о качестве;

- обращение и хранение;

- корректирующие действия;

- проверки (аудит) качества.

В каждой процедуре программы следует документировать цель и сферу действия процедуры, кто и за что отвечает, как, когда и где выполняется каждый этап, какие материалы, оборудование и документация используются, как контролируется выполнение.

7.3 Документация должна быть тщательно и подробно разработана, подписана ответственными лицами и утверждена руководством с указанием даты.

Внимание к деталям существенно при подготовке документов и инструкций, в особенности для того, чтобы исключить двойное толкование. Документы и инструкции должны быть понятны всем, кто будет их выполнять. Копии документов должны быть четкими, разборчивыми и нестираемыми.

Документация должна быть выполнена печатным способом (на машинке или на компьютере, или фотографированием).

Правильность записей должна контролироваться ответственными лицами.

В случае внесения изменений, могут допускаться исправления от руки. В этом случае, внесенные исправления должны быть завизированы ответственными правомочными лицами.

При пересмотре и замене документации, замененные первые экземпляры и их копии должны быть уничтожены. Если замененные первые экземпляры должны храниться, то они должны быть ясно помечены и сохраняться таким образом, чтобы была исключена путаница в текущих документах.

Все изменения и замена документов должны быть запротоколированы. Внесение изменений и замена документов должны проходить тот же уровень согласования и утверждения, что и первичные документы. Вся устаревшая документация должна быть изъята со всех мест ее применения.

Доступ к подлинникам документов должны иметь уполномоченные, ответственные лица.

Записи информации в компьютере должны быть защищены кодом, а также продублированы записями на дискетах, микрофильмах и бумаге.

Вся система разработки, оформления, согласования, утверждения, размножения и распределения документации должна периодически контролироваться.

Все копии документов и инструкций должны находиться, по возможности, вблизи рабочего места и операции, которая должна выполняться в соответствии с инструкцией.

Вся существенная документация, влияющая на качество, должна быть рассмотрена перед началом выпуска продукции.

7.4 Основными базовыми документами, по которым проводят процесс изготовления продукции на предприятии, является технологический регламент производства (пусковой, опытный, опытно-промышленный) и технические условия на изделие. Дополняют его и участвуют в технологическом процессе изготовления продукции, разработанные на основе технологического регламента - стандарты предприятия, инструкции, рабочие журналы записей параметров входного, операционного контроля, контроля проведения испытаний, методики контроля, маршрутные и операционные карты, документ о качестве, паспорт и другая сопроводительная документация.

7.5 Технические условия и стандарты предприятия на сырьевые материалы, рабочие журналы на входной контроль поступающего в производство сырья должны включать:

- описание материала и компонента (детали) и рисунки, если это необходимо;

- название материала и его кодовый номер;

- указание на поставщика (изготовителя) материала;

- описание метода упаковки;

- все инструкции по технике безопасности для ручной обработки и применения;

- инструкции по порядку отбора проб;

- методы испытаний по контролю качества, которые должны быть выполнены (включая аналитические методы), классификацию дефектов и пределы приемлемости;

- требования для стандартных образцов (стандартные образцы и отбор образцов должны быть согласованы поставщиком);

- условия хранения;

- периодичность повторных испытаний хранящегося материала, когда это необходимо.

7.6 Технологические документы по описанию производства (маршрутные и операционные карты, технологические и другие инструкции) должны включать:

- описание оборудования и материалов, которые должны использоваться;

-подробные сведения обо всех мерах предосторожности, которые следует предпринять;

- постадийные инструкции по изготовлению;

- подробности проверки правильности протекания процесса, которая должна проводиться производственным персоналом;

- инструкции по процедурам, связанным с качеством продукции;

- инструкции по контролю принятых и забракованных промежуточных и конечных продуктов, в том числе, передача в зону стерилизации, склады или на уничтожение.

Стандарты предприятия, описания и инструкции на промежуточные и конечные детали и продукцию должны содержать:

- название продукта и его кодовый номер;

- описание, включая в необходимых случаях фотографии и/или рисунки физической формы продукта, вместе со стандартными (эталонными) образцами;

- инструкции по отбору, периодичности и методу испытаний;

- классификацию средств и пределы приемлемости.

7.7 Записи в технологических журналах по изготовлению партий продукции должны содержать:

- запись этапа изготовления партии на основе технологического регламента;

- обозначение производственной линии (места), на которой производилось изделие и дата записи;

- обозначение номера партии;

- количество сырьевых материалов, компонентов и промежуточных продуктов и номер соответствующей партии;

- количество произведенного продукта с указанием номера (кода) партии, если необходимо, количество сырьевых контейнеров или контейнеров с готовым продуктом;

- результаты всех контрольных операций и фамилии лиц, отбиравших образцы;

- подробности любого отклонения от регламента процесса (если даны разрешения на отклонения, то необходимо указание фамилии ответственного лица);

- записи о проведении стерилизации.

7.8 Записи в технологических журналах о забраковании и аннулировании продукции должны содержать:

- записи о браковке или рекомендательной процедуре, утвержденной контролером по качеству и лицом, которое назначено инициировать или координировать процедуру;

- методы, используемые для эффективной отбраковки или для предотвращения выпуска партии(й);

- методы извещения и предупреждения;

- описание продукта, его кодовый номер;

- номер партии;

- действия, которые следует предпринять (продолжение отбраковки, количество продукта, указания для отправки в карантин);

- причина действий и рекомендации по действиям в опасных условиях.

7.9 К документам, охватывающим другие аспекты оптимальной организации труда (производства) относятся также журналы записей по процедурам:

- чистка и уход за зданием и оборудованием;

- поверка оборудования;

- контроль окружающей производственной среды;

- обучение персонала, особенно в отношении необходимой производственной дисциплины и гигиены;

- возвращение неиспользованных материалов на склад;

- инструкции по материалам и продуктам, не отвечающим техническим условиям;

- обращение с возвращенной продукцией.

Валидация

8.1 Валидация является одним из важнейших и ответственных этапов работы предприятия в обеспечении качества производимой продукции по GMP и требует значительных усилий большого количества персонала для ее выполнения.

Валидация заключается в последовательной тщательной проверке всего производственного процесса производства продукции и всех факторов, могущих повлиять на ее качество (условий производства, оборудования, приборов, проектной документации и т.д.), в документальном оформлении результатов проверки и подтверждении того, что проверенный производственный процесс соответствует предъявляемым к нему требованиям нормативно-технической, конструкторской и технологической документации, является воспроизводимым и повторяемым, а конечная продукция производства отвечает всем требованиям, предъявляемым к ней.

8.2 Для организации работ по проведению валидации должен быть создан коллектив (отдел валидации, валидационные комиссии) высококвалифицированных специалистов по направлениям валидационной работы.

Основные направления деятельности коллектива (отдела) следующие:

- Валидация и согласование проектной документации на строительство производственных участков или реконструкцию действующего производства в соответствии с требованиями методических указании «Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения»;

- квалификация установленного основного технологического оборудования и проверка коммуникаций и контрольно-измерительных приборов;

- квалификация подготовки к работе и эксплуатации основного технологического оборудования и контрольно-измерительных приборов;

- валидация производственных чистых помещений и текущий контроль;

- валидация этапов технологического процесса производства, в том числе, валидация процесса стерилизации;

- контроль изменений.

8.3 Основные положения валидации и аттестации должны быть сформулированы в валидационном мастер-плане или в руководстве по качеству.

Валидационный мастер-план должен определять объем и описание работ по валидации, перечень объектов валидации, план-график работ с указанием сроков проведения этапов, денежных затрат и ответственных специалистов за проведение работ.

Валидационный мастер-план должен быть кратким, не должен повторять информацию, содержащуюся в других документах и должен содержать ссылки на действующие документы, правила и инструкции, описания, протоколы и отчеты.

В валидационном плане работ должны быть акцентированы критические технологические операции и оборудование, критические изменения в сырьевых материалах и соответствующий контроль процесса и продукции с целью проведения валидационного исследования и условиях «наихудшего случая».

8.4 В подготовительный период перед валидацией должны быть подготовлены и переоформлены все необходимые документы в соответствии с требованиями GMP и настоящих «Правил...»:

- маршрутные и операционные карты технологических процессов производства;

- инструкции по подготовке к работе и эксплуатации оборудования;

- инструкции по подготовке и очистке помещении;

- инструкции по контролю чистых помещений;

- инструкции по гигиене персонала;

- инструкции по обслуживанию технического оборудования;

- инструкции по организации метрологического обеспечения;

- инструкции по ведению отдельных этапов и операций технологического процесса;

- инструкции по ведению и контролю процесса стерилизации;

- инструкции по контролю готовой продукции;

- инструкции по хранению и отгрузке продукции и др.

Должен быть определен порядок хранения и распространения документов, внесения изменений и уничтожения устаревших документов.

8.5 При проведении первичной валидации следует уделить внимание подготовке оборудования, коммуникаций, комплектации необходимыми контрольными и измерительными приборами, получению сертификатов соответствия на оборудование.

В процессе аттестации установленного и функционирующего оборудования должны быть выявлены недостатки в работе оборудования, отклонения от допустимых пределов.

Следует уделить внимание валидации и аттестации чистых производственных помещений на соответствие зонам А, С и D для производства изделий медицинского назначения из полимеров, тканых и нетканых материалов.

8.6 В процессе валидации следует провести оценку каждого этапа технологического процесса производства продукции, основываясь на опыте обученных квалифицированных специалистов, провести испытания в критических ситуациях, чтобы проверить процесс и убедиться в его возможностях обеспечить выпуск качественной готовой продукции в соответствии с требованиями НТД.

Первичная валидация должна быть проведена до начала выпуска серийной продукции и поставке ее потребителю.

Процесс валидации должен быть всесторонне документирован. Должен быть составлен отчет и протоколы о проведенном процессе валидации с учетом условий «наихудшего случая» и данными о неудачных результатах, проведено сравнение полученных результатов с ожидаемыми.

В заключение должна быть проведена завершающая официальная приемка работы уполномоченными ответственными. Документация по валидации должна быть утверждена руководством предприятия.

8.7 Процесс валидации производства не должен быть разовым, преддверием начала серийного производства. Он должен периодически повторяться для подтверждения надежности производства.

Повторная валидация (ревалидация) должна проводиться в тех случаях, если проводят:

- изменения в технологический процесс и соответствующие корректировки в технологический регламент;

- изменения в маршрутные и операционные карты, инструкции, методики контроля;

- изменения в конструкторскую документацию на изделия и в технологическую оснастку на их изготовление;

- изменения конструктивные в оборудование или замена оборудования, или установка нового оборудования;

- изменения при закупке сырья, смена поставщика, замена марки сырья;

- изменения при замене упаковки и маркировки продукции, этикетирования ее;

- ремонт производственных помещений, переоборудования их, переоборудования систем вентиляции, систем подачи сырья;

- выявления сбоев по инициальной контаминации и стерильности продукции.

Повторная периодическая валидация должна регулярно проводиться также в соответствии с плановым графиком валидаций производства.

Возможно, при хорошо отлаженном технологическом процессе, проведение ретроспективной валидации (при необходимости) по имеющейся на предприятии необходимой документации (рабочих журналов контроля процесса, результатов входного контроля сырья, результатов проверки средних сроков сохраняемости изделий при арбитражном хранении и др.).

Важным элементом процесса обеспечения качества является контроль внесения изменений на этапах ведения производственного процесса.

Все изменения должны быть документированы, должна быть проведена тщательная оценка влияния изменения на качество готового изделия, оценен объем ревалидации. Все вносимые изменения должны быть согласованы, приняты заинтересованными службами предприятия и утверждены в установленном порядке. Конечное изделие должно быть проверено на соответствие нормативно-технической документации.

Валидирование процесса производства должен быть закончен отчетом ответственных лиц (лица) с заключением о соответствии процесса требованиям нормативно-технической, технологической документации.