Патофизиология нуклеинового обмена

Нуклеиновый метаболизм представляет собой синтез и распад пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, входящих в состав ДНК, РНК, АТФ и ГТФ. Наибольшую клиническую значимость имеет состояние пуринового обмена. Пуриновые нуклеотиды синтезируются из глутамина, аспарагина, глицина, формиата и углекислого газа. Скорость их биосинтеза регулируется по принципу обратной связи количеством конечных продуктов. У человека распад пуринов заканчивается образованием в гепатоцитах и энтероцитах мочевой кислоты. Мочевая кислота, взаимодействует с щелочными катионами (на 98%с Νa) и в крови образует соли – ураты. В плазме они содержатся в виде насыщенного раствора и не кристаллизуются даже при превышении порога насыщения в 8 – 10 раз, благодаря наличию в ней пока неидентифицированного солюбилизатора. В среднем из организма в сутки выводится до 1,5 г. уратов в основном почками (2/3) и кишечником (1/3), причем 60% их происходит из эндогенных пуринов, а 40% - из пуринов пищи. В отличие от плазмы, в тканях и моче они могут кристаллизоваться при гораздо более низких концентрациях. Этому способствуют кислое значение рН среды и снижение ее температуры ниже 37°С. Например, при 32°С (температура коленного сустава) растворимость уратов уменьшается на треть, а при 29°С (температура голеностопа) – наполовину. В целом наилучшие условия к кристаллизации уратов имеют хрящевая ткань и интерстиций чашечно - лоханочной системы почек.

Аллели, контролирующие интенсивность обмена пуринов находятся в Х - хромосоме, что определяет высокую частоту его нарушения у мужчин (95%). Помимо генетических дефектов, повышенное образование мочевой кислоты вызывают диетические перегрузки экзогенными пуринами. Их больше всего содержится в икре, молоках, рыбе, печени, почках и других внутренностях. Очень богаты пуринами темные сорта пива, красные вина, кофе, какао, шоколад и чай. Из растительных продуктов на первом месте стоят чечевица и бобы. Гиперурикемия нередко возникает при повышенном распаде пуриновых нуклеотидов, что характерно для ускоренной и массивной гибели клеток при гемолизе, рабдомиолизе, псориазе, лучевой терапии и применении цитостатиков. Она усугубляется при ускоренном распаде АТФ и других нуклеотидных макроэргов, происходящем при гипоксии, интенсивных физических нагрузках, гипертиреозе. В 98% нарастание гиперурикемии поддерживается снижением выведения уратов с мочой, что обусловлено:

- понижением гломерулярной фильтрации мочевой кислоты из-за нарастающей хронической почечной недостаточности, формирующейся самой гиперурикемией;

- снижением секреции мочевой кислоты, происходящей при всех видах ацидоза, так как органические кислоты конкурируют с ней за общий почечный переносчик;

- повышением канальцевой реабсорбции уратов.

В конечном счете, гиперурикемия, локальное снижение рН и температуры создают условия для отложения уратов в хрящевой ткани и почках, формируя главный синдром нарушения пуринового обмена - подагры. В 80% случаев она развивается как первичное, генетически обусловленное заболевание. У остальных больных она вторична и сопутствует сахарному диабету, атеросклерозу, гипертензии и ожирению. Подагра обычно развивается после 40 лет, чаще всего, проявляясь у субъектов с высоким социальным и образовательным статусом. Это обстоятельство обусловлено стимуляцией интеллекта мочевой кислотой - тригидроксиксантином, подобно кофеину - триметилксантину.

Патогенез подагры развивается в четыре стадии:

I стадия – латентная гиперурикемическая протекает бессимптомно и выявляется лишь на основании лабораторных анализов (наличием гиперурикемии).

II стадия – дебютная. Обычно она провоцируется обильной мясной диетой, алкоголем, лекарствами, стрессом, переохлаждением, физической нагрузкой, обезвоживанием и травмами. Она характеризуется развитием воспалительного процесса вокруг зоны выпадения кристаллов уратов в связках, сухожилиях и суставных сумках большого пальца стопы, находящегося в «холодной» зоне и испытывающего максимальную нагрузку при ходьбе. Развитие воспаления инициируется кристаллами уратов, активирующих систему комплемента и фактор Хагемана, а через них все системы плазменных и клеточных (макрофагальных) медиаторов воспаления. Воспалительная реакция носит альтеративный характер и проявляется внезапным приступом моноартрита, сопровождающегося острейшей и мучительной болью, нередко с общей лихорадкой. Болевой синдром обычно длится сутки – трое.

III стадия – межприступная. Она характеризуется отсутствием острых проявлениий на фоне прогрессирования альтерации и вовлечения в патологический процесс новых суставов и почек.

IV стадия – период хронического продуктивного артрита характеризуется образованием в пораженных суставах и вокруг них подагрических шишек – тофусов (tophi urici). Тофусы представляют собой подагрическую гранулему, в центре которой располагаются кристаллические и аморфные ураты, окруженные гигантскими клетками, фибробластами и мононуклеарами. Они деформируют суставы, кожа над ними истончается, изъязвляется и инфицируется. Изредка тофусы возникают вне суставов – в костях, под кожей и даже в сердце. Подагрический гранулематоз может спровоцировать развитие аутоиммунного инсулита – диабетогенного фактора.

Уже с первого периода болезни у больных отмечается уратурия – выведение уратов с мочой. В кислой моче и при наличии почечной инфекции ураты легко кристаллизуются и образуют камни (конкременты). Развивается уронефролитиаз, который может стать причиной хронической почечной недостаточности (без лечения 25 – 30% больных погибает от уремии).

Тесты для самоподготовки

1.Укажите состояния, которые сопровождаются: А – положительным и Б - отрицательным азотистым балансом: а – рост организма, б – беременность, в – голодание, г – термические ожоги, д - избыточная секреция анаболических гормонов, е – избыточная секреция катаболических гормонов, ж – инфекционные заболевания.

2.Укажите явления, характерные для длительной белковой перегрузки: а – ожирение, б – развитие гнилостной диспепсии, в – дисбактериоз, г - аутоинтоксикация ароматическими аминами, д – отвращение к белковой пище.

3.Укажите особенности этиологии и патогенеза алиментарного маразма – А и квашиоркора – Б: а – развивается в детском возрасте, б – развивается у взрослых, г – высокая интенсивность глюконеогенеза в соматическом отделе организма, д – высокая интенсивность глюконеогенеза в висцеральном отсеке организма, е – резкая атрофия скелетных мышц и подкожной жировой клетчатки, ж – атрофические процессы в миокарде и поджелудочной железе.

4.Укажите явления, характерные для «каловой аутоинтоксикации»: а – провокация мигрени серотонином, б – провокация депрессии пирролидином, в – провокация гипертензии тирамином, г – активация канцерогенеза фенолом и крезолом, д – провокация нарушений сна октопамином, е – развитие азотемической комы.

5.Укажите патологию, вызывающую гипопротеинемию: а – Квашиоркор, б – цирроз печени, в – протеинурия, г – алиментарный маразм, д - снижение активности пищеварительных ферментов.

6.Укажите патологическое явление, вызывающее гиперпротеинемию: а – аутоиммунный процесс, б – повышение активности пищеварительных ферментов, в – выход белков из кровеносного русла, г – сгущение крови.

7.Укажите явления, характерные для гипоальбуминемии: а – снижение онкотического давления плазмы крови, б – транссудация воды в межклеточный сектор, в – развитие отека, г – ухудшение транспорта лекарственных веществ.

8.Укажите патологическое явление, характерное для гипофибриногенемии: а – повышенный риск тромбоза сосудов, б – ухудшение транспорта лекарственных веществ, в – формирование геморрагического синдрома, г – гемолиз клеток крови.

9.Укажите патологическое явление, характерное для гипопротромбинемии: а – повышенный риск тромбоза сосудов, б – ухудшение транспорта лекарственных веществ, в – формирование геморрагического синдрома, г – гемолиз клеток крови.

10.Укажите гормоны, вызывающие гипергликемию - А и гипогликемию – Б: а – адреналин, б – глюкокортикоиды, в – глюкагон, г – соматотропин, д – тироксин, е – инсулин, ж – адренокортикотропин, з – трийодтиронин.

11.Укажите влияние гипергликемии на секрецию инсулина: а – усиливает, б – тормозит.

12.Отметьте явления, которые могут служить причиной панкреатической - А и внепанкретической – Б инсулиновой недостаточности: а – дефицит ферментов синтеза инсулина; б – уменьшение количества инсулиновых рецепторов в тканях; в – образование контринсулярных антител; г – уменьшение секреции инсулина; д – гиперпродукция тироксина; е – чрезмерное употребление углеводов; ж – гиперпродукция соматотропина; з – гиперпродукция АКТГ.

13.Укажите факторы, вызывающие глюкозурию при сахарном диабете: а – кетонемия, б – гипергликемия, в – снижение канальцевой реабсорбции глюкозы, г – микроангиопатия капилляров клубочков

14.Отметьте правильное утверждение: а – при сахарном диабете полиурия вторично обусловливает полидипсию; б – при сахарном диабете полидипсия вторично обусловливает полиурию.

Занятие №13