Нарушения роста и развития плода

Слабука Н.В.

Антенатальная патология – это все виды отклонений нормального развития зародыша, происходящие в период от момента образования зиготы до родов. Типичным проявлением антенатальной патологии являются врожденные пороки развития (ВПР) – грубые анатомические изменения органа или системы органов, приводящие к расстройствам его функции. Частота ВПР в среднем составляет 2-3% от всех живорожденных, при этом более чем у 70% спонтанных выкидышей отмечаются те или иные пороки развития. В структуре перинатальной смертности ВПР занимают 2–3-е место. В зависимости от патогенеза среди пороков развития выделяют 4 группы: мальформации, дизрупции, деформации, дисплазии. Мальформация – это морфологический дефект, возникающий в результате нарушения процесса развития структуры из-за генетического дефекта. Дизрупция возникает, если на изначально нормальный процесс формирования оказано внешнее тератогенное влияние. Деформация представляет собой нарушение формы, положения или вида части тела, обусловленное механическим воздействием. Дисплазия – нарушение организации клеток в тканях вследствие дизгистогенеза.

Другой частый признак внутриутробной патологии – задержка внутриутробного развития.

Специфическое действие повреждающих факторов на зародыш напрямую зависит от срока гестации. На этом основании в 20-е годы прошлого века Стоккардом были сформулированы основные принципы тератогенеза:

1. Один и тот же тератоген на разных стадиях развития зародыша может вызвать образование различных аномалий. 2. Одна и та же аномалия может быть следствием влияния различных тератогенов. 3. Тип аномалии зависит от стадии развития зародыша в момент действия тератогена.

 

Исследования последних десятилетий показали, что помимо прямого повреждающего действия на развивающиеся органы плода, патогенные факторы могут через изменение механизмов регуляции работы генов (эпигенетические механизмы) менять программу развития ребенка. Воздействие при этом будет максимально выраженным при совпадении действия патогенного фактора и критического периода развития данного органа или системы. Причем, действие в критический период развития приводит к стойким изменениям, зачастую определяющим окончательное формирование фенотипа и сохраняемым на протяжении всей жизни. Появившиеся в результате работы эпигенетических механизмов изменения могут сразу сказаться на фенотипе, а могут проявиться лишь при определенных условиях: например, при появлении стрессорного фактора. Например, экспозиция к алкоголю, может приводит к выключению ряда генов, действие которых будет актуальным во взрослом состояние, например к молчанию генов, угнетающих опухоли.

В зависимости от периода возникновения внутриутробной патологии (смотри раздел «периодизация в неонатологии») различают следующие ее формы: гаметопатии, бластопатии, эбриопатии, ранние и поздние фетопатии. 

В генезе антенатальной патологии большую роль играют заболевания и различные состояния беременной. Отягощенный анамнез матери по инфекционно-воспалительным заболеваниям и возникновение инфекций во время беременности являются факторами, значительно повышающими риск по развитию антенатальной патологии и прерыванию беременности (подробнее смотри раздел «Внутриутробные инфекции». Особое значение придается заболеваниям сердечно-сосудистой системы, особенно сопровождающиеся гипертензией; эндокринным расстройствам, иммунопатологическим заболеваниям. Опасность этих заболеваний состоит в том, что они вызывают нарушения маточно-плацентарного кровотока, приводя к острой, либо хронической фетоплацентарной недостаточности. Различные осложнения беременности, такие как угроза прерывания, нефропатия, тяжелый гестоз, закономерно приводят к нарушению микроциркуляции и, как следствие, к продолжительной фетоплацентарной недостаточности. Необходимо также учитывать вредные внешние воздействия: физические и химические факторы, радиационное излучение, продукты бытовой химии, влияние алкоголя, наркотических и лекарственных веществ. Помимо этого, большое число аномалий развития имеют наследственную природу - до 25% процентов изолированных тяжелых врожденных пороков и около 70% множественных пороков развития. Однако, поскольку характер наследования большинства врожденных пороков полигенный или мультифакториальный, даже бесспорно тератогенные факторы, действующие на эмбрион, не обязательно приведут к формированию порока. 

В зависимости от этиологического фактора среди эмбриофетопатий выделяют наследственные, среди которых наиболее часты хромосомные болезни (трисомии 13, 18, 21 хромосом), токсические (алкогольный синдром плода, медикаментозная, никотиновая и наркотическая интокси­кации) и эндокринные (диабетическая фетопатия описана в главе эндокринопатии новорожденных).

 

4.1.ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ И МОНОГЕННЫЕ СИНДРОМЫ

Слабука Н.В. Чубарова А.И.

Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в гаметах одного из родителей. Риск развития хромосомных аномалий, в частности, трисомий, возрастает с увеличением возраста матери.

Трисомия 21 (синдром Дауна).

Код МКБ Q90

Синдром Дауна является самым распространенным хромосомным синдромом, встречается  с частотой 1 на 700—800 новорожденных.

Этиопатогенез заболевания связан с нарушением процесса расхождения 21 пары хромосом в ходе образования гамет, в результате чего после образования зиготы в ней содержится 3 копии 21 хромосомы: простая трисомия по хромосоме 21 (47, +21). При сходном нарушении процесса мейоза уже после образования зиготы возникают мозаичные формы синдрома, при которых часть клеток организма содержит 3 копии 21 хромосомы. Часть - обычный кариотип с 2 копиями. Также встречаются транслокационные формы 46, t14/21 и 46, t21/21.

Частота возникновения простой формы увеличивается с возрастом матери.

Клиника. 

Минимальными диагностическими признаками считаются: трисомия по 21 хромосоме, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, плоское лицо, антимонголоидный разрез глаз. Частота встречаемости признаков : “плоское” лицо – 90%, антимонголоидный разрез глаз – 80%, эпикант – 80%, открытый рот – 65%, короткий нос 40%, плоская переносица 52%, страбизм (косоглазие) 29%, пигментные пятна по краю радужки (пятна Брушфильда) – 19%, брахицефалия – 81%, плоский затылок 78%, аркообразное небо – 58%, зубные аномалии – 65%, борозчатый язык – 50%, катаракта в возрасте более 8 лет – 66%, короткая широкая шея – 45%, кожная складка на шее у новорожденных – 81%, короткие конечности – 70%, брахимезофалангия – 70%, клинодактилия 5 -= 60%, гиперподвижность суставов – 80%, деформация грудной клетки (килевидная или воронкообразная) – 27%, мышечная гипотония – 80%, ВПС – 40%, поперечная ладонная складка – 45%. У 10.5 – эписиндром, 8% - атрезия или стеноз 12 п.к., 8% - вр. лейкоз.

Дети рождаются с признаками морфо-функциональной незрелости. Гипоплазия средней части лица отражается и на строении носослезного канала, носо- и ротоглотки: они относительно узкие, что требует осторожности при проведении реанимационных мероприятий (индивидуального подбора интубационной трубки). Гипоплазия средней части лица и мышечная гипотония повышают риск синдрома апноэ во сне. Для детей с синдромом Дауна характерна дисплазия соединительной ткани (гипермобильность суставов (особенно опасна нестабильность шейных позвонков), дисплазия тазобедренных суставов, косолапость, наличие малых аномалий развития сердца, склонность к нарушениям осанки, плоскостопию, косоглазию). Также характерна полигляндулярная недостаточность - гипотиреоз, гипогонадизм, возникновение надпочечниковой недостаточности при стрессорных воздействиях, типично снижение роста. У больных с синдромом Дауна выше частота заболеваний с аутоиммунным механизмом развития: аутоиммунного тиреоидита, целиакии, болезни Альцгеймера, алопеции, сахарного диабета.

       Из врожденных пороков наиболее часто встречаются: пороки сердца (дефекты перегородок, общий открытый атриовентрикулярный канал, тетрада Фалло), пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия 12-типерстной кишки и кольцевидная поджелудочная железа, реже - болезнь Гиршпрунга). Типична также патология органов зрения (кератоконус, нарушения рефракции, косоглазие) и слуха (нейросенсорная и кондуктивная тугоухость).

Существуют особенности иммунного статуса: нарушение созревания клеток в тимусе, нормальный уровень СD 4, повышенный уровень СD8, повышенный уровень NK клеток, снижение ИЛ2, ИФ-α и ИФ-γ, характерен нормальный уровень иммуноглобулинов до 5 лет, затем увеличение уровней IgA, IgM, дисбаланс фракций IgG, увеличение вероятности носительства вируса гепатита В, сниженный ответ на вакцинацию против гепатита В, повышение вероятности образования аутоиммунных антител. Выше, чем в популяции риск лейкозов.

       Нервно-психическое развитие детей проходит с задержкой темпов, выраженность которой различна и зависит во многом от наличия соматической патологии и своевременности лечения имеющихся заболеваний. Прогноз для жизни в настоящее время благоприятный.

Диагностика. Диагноз подтверждается исследованием кариотипа. Возможна пренатальная диагностика - определение кариотипа плода. Для данного исследования проводят биопсию хориона, кордоцентез или амниоцентез. Можно заподозрить наличие синдрома Дауна у плода по характерным морфологическим признакам при проведении УЗИ ( задержка окостенения носовой кости позволяет диагностировать синдром уже с 11 недель гестации, далее можно заподозрить синдром по увеличению кожной складки шеи, наличию типичных пороков развития).

Медико-генетическое консультирование: риск для сибсов (для семей, имеющих детей с синдромом Дауна) представлен в таблице 4.1 и 4.2.

Таблица 4.1. Вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна в семьях, имеющих детей с простой формомй синдрома.

Возраст отца	Возраст матери
	35-40	41-46
До 34	0.4%	0.8%
35-40	0.6%	1.2%
41-46	1.3%	2.8%
Более 46	2%	4.1%

При транслокационной форме при номальном кариотипе родителей риск – как при простой. При семейных робертсоновских транслокациях:

Таблица 4.2. Вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна в семьях, имеющих детей с транслокационной формой синдрома.

Тип транслокации	Пол носителя
	Муж	Жен
21q22q	2%	7%
21qDq	2/4%	10%
21q21q	100%	100%

 

Лечение. Для детей с синдрмомом Дауна, как и для других детей крайне важна поддержка естественного вскармливания (см раздел «Вскармливание новорожденных») (см. рис 4.1.) Проводится коррекция имеющихся пороков по общепринятым методикам. Для исключения вторичной задержки развития важна своевременная коррекция аномалий органов чувств, гипотиреоза. Для улучшения психомоторного развития важное значение имеют комплексная реабилитация, включающая психолого-педагогические мероприятия.

Трисомия 18 (синдром Эдвардса).

Код МКБ Q91 Синдром Эдвардса и синдром Патау

Встречается с частотой 1:3000 новорожденных, соотношение мальчиков и девочек —1:3.

Этиопатогенез: нерасхождение 18 пары хромосом в гаметогенезе, чаще развивающееся у женщин старше 35 лет.

 Клиника. Внутриутробно отмечается ЗВУР и многоводие (рис 4.2). При осмотре выявляется черепно-лицевой дисморфизм: микроцефалия с долихоцефалией, выступающий затылок, мелкие черты лица: короткие глазные щели, микростомия, микрогения; тонкое выступающее переносье со вздернутым кончиком носа; низко расположенные вытянутые ушные раковины измененной формы с нарушенными завитками. Из  врожденных пороков развития чаще встречаются дефекты невральной трубки (гидроцефалия, спинно-моговая грыжа), пороки сердца (дефекты межжелудочковой перегородки или клапанов, стеноз легочной артерии, коарктация аорты), почек (подковообразная почка), единственная пупочная артерия, трахеопищеводный свищ, паховая и пупочная грыжи. Характерны нарушения дерматоглифики, короткие деформированные пальцы рук, гипоплазия ногтей, дорсальная флексия большого пальца стопы и выступаюшая пятка при выпуклой стопе, нередко незаращение губы и неба; короткая грудина, широко расставленные соски, крыловидная шея. Во время беременности у матерей часто выявляются очень низкие показатели хорионического гонадотропина, эстрогенов в моче и α-фетопротеина в крови.

Диагностика. Как и при синдроме Дауна.

Лечение. Симптоматическое.

Прогноз. Большинство (90%) детей умирает в течение пер­вого полугодия жизни на фоне глубокого отставания физического и нейропсихического развития, персистирующих апноэ и рецидивирующих инфекций.