Растворимость лекарственных веществ. Биологическая активность и коэффициенты разделения. Термодинамическая активность и принцип Фергюссона.

В качестве места действия многих биологически активных видов в липидных структурах, таких, как мембраны, соотношение между коэффициентом распределения и биологической активности было найдено на ранней стадии исследования отношения структура - действие. Например, большое количество простых органических соединений могут оказывать схожий угнетающий эффект (наркоз) на большинство простых организмов. Отсутствие какого-либо химического анализа в тестируемых соединениях привело к предположению, что физические, а не химические факторы, регулируют активность соединений

Ранние работы Мэйра и Овертона относили наркотическое воздействие к масло/водному коэффициенту распределения соответствующих соединений, а после пересмотра данных, было заключено, что действие наркотических веществ начинается, когда химически неопределенное вещество достигает определенной концентрации в липидах клеток.
В 1939 году Фергюсон исследовал теорию Овертона и Майера на более количественной основе путем применения термодинамики к проблеме наркотического действия.Выражая суммарную эффективность с точки зрения термодинамической активности, а не концентрации, он избежал проблем с различными коэффициентами распределения между многочисленными разными фазами внутри клетки, из которых любая может быть фазой, в которой лекарственное средство оказывает фармакологические эффекты (далее биофаза). Тот факт, что наркотическое действие препарата остается на постоянном уровне, во время критической концентрации лекарственного средства, и быстро снижается, когда введение препарата прекращается, указывает на то, что существует равновесие между какой-либо внешней фазой и биофазой.

Если стандартные состояния идентичны, из этого следует, что активность будет равной в обеих фазах. Активность вещества в биофазе при равновесии совпадает, таким образом можно легко определить значение активности во внешней фазе.
Для наркотических агентов, применяемых в виде пара, стандартным состоянием считается насыщенный пар, и, таким образом, активность а = pt / ps где рt - парциальное давление пара, а ps – давление насыщенного пара при той же температуре. Когда наркотический агент применялся в растворе, и имел ограниченную растворимость, активность была приравнена отношению St / S0, где St молярная концентрация наркотического раствора, а S0 его предельная растворимость; поэтому отношение St / S0 представляет собой пропорциональное насыщение. Это отличается от обычной процедуры принятия стандартного состояния как бесконечно разбавляемого раствора.
При повторном расчете опубликованных данных, а также при измерениях активности множества различных соединений, Фергюсон пришел к выводу, что вещества представленные в приблизительно той же самой пропорциональной насыщенности (то есть, с той же термодинамической активности) в данной среде, имеют ту же самую биологическая активность.
Как с большинством физико-химическими теорий, могут возникать проблемы в применении уравнений в реальной жизни.

(Еще разок более русскими словами)

Принцип Фергюсона. В 1939 г. корреляция биологического действия депрессантов с их липофильностью была рассмотрена Фергюсоном в рамках более широкого термодинамического подхода. Он сформулировал эту проблему в терминах изменения свободной энергии (AG), наблюдающегося при переходе молекулы из основного в равновесное состояние. Производное G, использованное Фергюсоном, — это парциальная молярная свободная энергия, определяемая как химический потенциал (р). Lewis и Bandall (1923) показали, что

р = Ро + РТІпА, (I)

где ро — химический потенциал стандартного состояния, А — (термодинамическая) активность (но не концентрация). Из этого уравнения следует, что изменение химического потенциала пропорционально термодинамической активности. Отсюда химические потенциалы всех снотворных веществ, обладающих одинаковым биологическим действием, в растворах должны быть одинаковы.

Во времена Фергюсона трудно определяемые величины термодинамической активности были известны только для некоторых соединений. Поэтому Фергюсон ввел следующее допущение (только для летучих веществ): если термодинамическую активность чистого вещества (т. е. вещества, находящегося под дав

лением своих собственных паров) принять за единицу, тогда термодинамическая активность паров этого вещества в воздухе при любой концентрации будет равна относительной насыщенности его паров, следовательно:

A = Pt:Ps. (II)

где рт парциальное давление паров вещества в воздухе, a ps — давление насыщенных паров этого вещества при данной температуре.

Иначе говоря, любой компонент, распределяющийся равномерно между двумя фазами, должен иметь одно и то же парциальное давление в каждой фазе.