Препараты, подверженные окислению

Окислительная деградация - проблема лекарств, обладающихС=С связями, такими как стероиды, полиненасыщенные жирные кислоты и полиеновые антибиотики.

Стероиды и стеролы представляют важный класс лекарственных средств, у которых мишенью для окислительного процесса служат углерод-углеродные двойные связи (алкеновые функциональные группы), к которым незамедлительно присоединяются пероксильные радикалы. Подобным образом, полиненасыщенные жирные кислоты, широко использующиеся в составе лекарственных средств, частично подвержены окислению, поэтому внимание должно быть направлено на уменьшение разлагающих процессов в препаратах, содержащих высокие концентрации, например, растительного жира. Для лекарственных средств, таких как препарат гипохолестеринемического действия симвастатин (I), имеющий в своём строении сопряжённые двойные связи, добавление пероксильного радикала может привести к созданию полимерных пероксидов (симвастатин полимеризуется до пентамера), при расщеплении которых образуются эпоксиды, которые далее могут разлагаться до альдегидов и кетонов.

Полиеновые антибиотки, как амфотерецин В (II), имеющие в своём составе семь сопряжённых двойных связей (гептаеновая функциональная группа), являются мишенью для атаки пероксильным радикалом, приводящей к агрегации и потери активности.

Окисление фенотиазидов до сульфоксидов включает в себя перенос двух одиночных электронов с образованием промежуточного катионного радикала, как показано на схеме 4.5. Впоследствии сульфоксид образуется при реагировании катиона с водой.

Эфирная группа в лекарственных средствах, как эконазол нитрат (III) и миконазол нитрат (IV) подвержены окислению. Процесс состоит из удаления водорода из связи С–Н в α-положении относительно кислорода, с последующим образованием радикала, который далее распадается до α-гудропероксидов и в конечном итоге до альдегидов, кетонов, спиртов и карбоновых кислот.

Меры предотвращения окисления

1)Кислород в фармацевтических контейнерах следует заменить азотом или двуокисью углерода;

2)Следует избегать контакта препарата с ионами тяжелых металлов, такими как железо, кобальт или никель, которые катализируют окисление;

3)И хранение должно быть при пониженных температурах.

4)Антиоксиданты прерывают распространение путем взаимодействия со свободным радикалом. Полученный таким образом антиоксидантный свободный радикал недостаточно реагентен для поддержания цепной реакции и в конечном итоге уничтожается.

4)Востановители, такие как метабисульфит натрия, легче окисляются, чем лекарственные средства, и поэтому защищают его.

5)Некоторые окислительные разрушения зависят от рН и могут быть стабилизированы путем буферизации системы.

 

 

13. Стабильность лекарственных веществ. Химический распад лекарственных препаратов. Изомеризация. Фотохимический распад. Полимеризация (приведите примеры данных реакций).

Изомеризация

представляет собой процесс превращения лекарственного средства в его оптические или геометрические изомеры. Поскольку различные изомеры лекарственного средства часто имеют разную активность, такое превращение можно рассматривать как форму деградации, что часто приводит к серьезной потере терапевтической активности. Например, заметная потеря активности растворов адреналина при низком рН объясняется рацемизацией - превращением терапевтически активной формы, в данном случае левовращающей, в ее менее активный изомер. В кислых условиях тетрациклины подвергаются эпимеризации у атома углерода 4 с образованием равновесной смеси тетрациклина и эпимера 4-эпи-тетрациклина (схема 4.7). 4-epi-tetracycline токсичен, а его содержание в лекарствах ограничено не более чем 3%.

Эпимеризация следует кинетике обратимой реакции первого порядка

Скорость разложения зависит от pH (максимальная эпимеризация происходит при pH=3,2) и катализируется фосфат и цитрат ионами.

Эфиры цефалоспоринов широко используются как промежуточные соединения в синтезе цефалоспорина и как пролекарство для перорального введения парентерального цефалоспорина. Эти эфиры подвергаются обратимой, катализируемой основаниями, изомеризации, механизм которой представлен на схеме

Протон в положении 2 отщепляется основанием (B) и в результате карбанион может присоединить протон, полученный от Δ²-эфира, в положение 4. При гидролизе эфиров Δ²-цефалоспорина образуются Δ²-цефалоспорины, который являются биологически неактивными.

Цис-транс изомерия может являться причиной потери активности лекарства, в том случае если два геометрических изомера имеют различную терапевтическую активность. Витамин A(транс-ретинол) – это ферментативно окисленный и затем изомеризованый до 11-цис-ретиналя альдегид, который имеет меньшую активность по сравнению с транс молекулой.

 

Фотохимическое разложение

Многие фармацевтические соединения, такие как фенотиазин, транквилизаторы, гидрокортизон, преднизолон, рибофлавин, аскорбиновая кислота и фолиевая кислота, разлагаются под действием света. В результате этого будет падать активность лекарственного препарата, часто связанная с изменением его внешнего вида, например, изменение цвета, образование осадка. Фотораспад может происходить не только на протяжении хранения, но также и во время использования лекарственного препарата. Например, солнечный свет может проникать достаточно глубоко в кожу, вызывая фотодеградацию лекарственных веществ, циркулирующих в поверхностных капиллярах или в глазах пациентов, принимающих лекарства.

Основная фотохимическая реакция происходит, когда длина волны падающего света попадает в диапазон поглощения длин волн лекарства (обычно в рамках ультрафиолетового диапазона, исключение составляют окрашенные лекарственные средства), получается так, что молекула лекарственного вещества сама поглощает излучение и разлагается. Фотодеградация может также происходить с лекарствами, которые не напрямую поглощают падающее излучение, а их разложение является результатом поглощения излучения вспомогательными веществами, входящие в составе лекарств(фотосенсибилизаторы), которые передают поглощенную энергию лекарственному веществу, вызывая его разложение. Оценивая фотостабильность лекарственного препарата, необходимо учитывать скорее конечный состав, чем просто лекарственное вещество.

Скорость фотодеградации зависит от скорости, с которой свет поглощается системой, а также от эффективности фотохимического процесса. В лекарственных формах, которые содержат низкую концентрацию лекарства, основная фотохимическая реакция сопровождается кинетикой первого порядка; кинетика становится сложнее при более высоких концентрациях и в твердом состоянии вещества, потому что большая часть света поглощается вблизи поверхности лекарственного препарата.

Существуют определенные химические функциональные группы, которые обладают фотореактивностью: карбонил, нитроароматическая и N-оксид функциональные группы, арилгалогениды, алкены, полиены и сульфиды. Механизмы фотодеградации бывают такие сложные, что полностью их объяснить мы можем только в нескольких случаях. Мы рассмотрим два примера – хлорпромазин и кетопрофен.

Фенотиазин и хлорпромазин (CLP) – это быстро распадающиеся под действием ультрафиолетового излучения соединения, их разложение сопровождается обесцвечиванием раствора.

Первая стадия фотодеградации - это отщепление электрона и получение свободного семихинонного радикала R. Следующая стадия разложения дает phenazathonium ион P, который реагирует с водой и образуется хлорпромазина сульфоксид (CPO). Хлорпромазина сульфоксид является фотолабильным и поэтому далее происходит его разложение. Другими продуктами фотоокисления являются N-оксид и гидрохлорпромазин.

Хлорпромазин ведет себя по-разному в зависимости от ультрафиолетового облучения в анаэробных условиях. Был предложен процесс полимеризации, который включает в себе выделение HCl в начальных стадиях. Полимер (V) был выделен, и при внутрикожных инъекциях он вызывает красно-багровое пятно типично тому, которое наблюдается у пациентов, Получавщими пролонгированное лечение хлорпромазином. Было высказано предположение, что раздражение кожи, сопровождающее обесцвечивание, может быть результатом высвобождения HCl в процессе фоторазложения.

 

Фотодеградация кетопрофена может включать в себе процесс декарбоксилирования с образованием промежуточной формы (интермедиата), который затем подвергают восстановлению, или процесс димеризации самого кетопрофена