Объем исследований по сравнительной оценке in vitro антимикробной активности для генерических и оригинальных средств антимикробной терапии.

Объем исследований по сравнительной оценке in vitro антимикробной активности генерических противомикробных лекарственных средств:

• Задача исследования: подтверждение соответствия генерического препарата референсному (оригинальному) по спектру (микроорганизмы) и степени (значение МПК, МБК) антимикробной активности.

•Набор тестируемых микроорганизмов: по 1-2 штамма каждого из входящих в спектр действия микроорганизмов

- эталонные коллекционные штаммы

-выделенные в стационарах клинические штаммы

•Определяются значения МПК и МБК

• Контроль: препарат сравнения – оригинальный препарат

• Ожидаемый результат: МПК и МБК разрабатываемых генерических противомикробных ЛС входят в допустимые диапазоны значений и полностью совпадают с МПК и МБК препаратов сравнения (оригинальных ЛС) в отношении коллекционных и клинических штаммов.

Порядок исследований по определению in vitro антимикробной активности новых противомикробных соединений:

•Первичная оценка чувствительности к новым соединениям эталонных штаммов различных видов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов (4-5 штаммов для каждого вида);

•Детальное изучение степени антибактериальной активности соединений в отношении штаммов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов из международных коллекций с известными механизмами резистентности (метод серийных разведений);

•Исследование активности в отношении клинических штаммов условно патогенных и патогенных микроорганизмов в сравнении с известными препаратами близкой химической группы или аналогичными по антимикробному эффекту:

- в случае преимущественной активности в отношении грамположительных микроорганизмов контроль – природные пенициллины, цефалоспорины I – II поколений, макролиды, линкозамиды; - при активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов контроль – полимиксин В, азтреонам; -для препаратов широкого спектра действия контроль – полусинтетические пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, цефалоспорины III – IV поколений

• Оценка антимикробной активности в отношении проблемных возбудителей: метициллинорезистентные стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину Streptococcus pneumonia, множественноустойчивые энтеробактерии, устойчивые к аминогликозидам бактерии рода Pseudomonas и др.

•Первоначальные терапевтические концентрации новых препаратов устанавливаются с учетом токсичности, определенной в опытах по изучению острой токсичности;

• Сравнительную степень антибактериальной активности препаратов оценивают величиной МПК или МБК, определяемых не менее, чем при 2-х значениях посевной дозы: минимальной – 10 4 – 10 5 КОЕ/мл и максимальной – 10 6 – 10 9 КОЕ/мл в зависимости от вида возбудителя; На сегодняшний день не существует методов, которые позволили бы с абсолютной достоверностью прогнозировать клинический эффект антибиотиков при лечении инфекционных болезней. Однако, данные результатов определения чувствительности могут служить хорошим ориентиром клиницистам для выбора и коррекции антибактериальной терапии.

Валидация методик испытаний: виды и порядок проведения валидации. Валидационные характеристики и показатели точности. Объем валидации для фармакопейных и нефармакопейных методик испытаний. Особенности валидации микробиологических методов контроля качества (микробиологической чистоты и стерильности). Документирование.

Слово «VALID» впервые было использовано в английском языке в середине 17 века и в переводе означало «валидный», т.е.:

- действительный, имеющий силу;

- веский, обоснованный;

- лежащий на надежной, логичной основе.

Т.е. валидировать – делать валидным, утверждать, обосновывать, придавать законную силу.

В середине 19 века в отчете Лондонского аптечного общества был описан прообраз валидации поставки материалов в виде деятельности «комитета по рассмотрению различных вопросов», который собирался каждую пятницу, чтобы подтвердить качество сырья, поставленного на предыдущей неделе. Сегодня оно используется для обозначения: Validation – 1) утверждение, ратификация; 2) легализация, придание законной силы 3) проверка работоспособности; 4) подтверждение, проверка истинности; и т.д.

Валидация – документально оформленные действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная процедура, процесс, деятельность или система приводят к ожидаемым результатам с заранее установленными критериями приемлемости (ТКП 030-2013. «Надлежащая производственная практика»)

Валидируются как процессы, так и методики испытаний.

Испытание – определение одной или нескольких характеристик объекта согласно процедуре

Методика испытаний (МИ) – документированная процедура, включающая совокупность операций и требований, выполнение которых обеспечивает определение количественных или качественных показателей объекта испытаний. Валидация методики испытания – документированное подтверждение обоснованности (правильности) выбора методики испытаний, гарантирующее получение ожидаемых и воспроизводимых результатов, соответствующих поставленной цели (ТКП 432-2012. «Валидация методик испытаний», ГФ РБ т.1, раздел 5.3.2).

Цель валидации МИ – экспериментальное доказательство того, что методика пригодна для решения поставленных задач (ГФ РБ т.1, раздел 5.3.2).

Виды валидации МИ:

• Перспективная валидация – осуществляется при разработке новой продукции до начала серийного производства ЛС;

• Сопутствующая валидация – осуществляется во время серийного производства продукции, если перспективная валидация при определенных обстоятельствах не была завершена или были незначительные изменения в процессе производства (изменение формы таблеток).

Порядок проведения валидации:

• Наличие необходимого и достаточного аттестованного лабораторного оборудования; • Наличие обученного персонала требуемой квалификации;

• При проведении валидации используются только стандартные образцы с известными характеристиками, подтвержденными документально;

• Соблюдение трех этапов валидации:

- разработка и утверждение плана валидации МИ

- проведение валидации в строгом соответствии с планом валидации. Каждая стадия валидации должна быть документально оформлена и утверждена

- подготовка отчета о валидации, с указанием всех замеченных отклонений и выводов с рекомендациями по устранению отклонений.

Типовой перечень валидационных характеристик и показателей точности, которые должны учитываться при проведении валидации МИ:

1. Показатели точности:

•Правильность

•Прецизионность (точность) -повторяемость (сходимость) -внутрилабораторная воспроизводимость -межлабораторная воспроизводимость

2. Валидационные характеристики:

•Специфичность

•Робастность

•Предел обнаружения

•Предел количественного определения

•Линейность

•Диапазон применения

Объем валидации МИ

• Валидация в полном объеме – если используемые МИ не включены в действующие ТНПА

• Валидация в сокращенном объеме – если используемые МИ включены в действующие ТНПА. Объем валидации в данном случае определяется поставленной целью. Все методики и испытания, включенные в фармакопеи стран-участников ICH (ICH - The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use – Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для использования у человека), являются валидированными.