Фармацевтическая микробиология.

Фармацевтическая микробиология.

Фармацевтическая микробиология. Предпосылки возникновения. Предмет, вопросы и задачи фармацевтической микробиологии.

 

Микробиология (общая) – наука, изучающая закономерности строения и жизнедеятельности микроскопических организмов (микроорганизмов), их экологию и практическое значение.

Предмет изучения общей микробиологии – все многообразие микроорганизмов. Предметом изучения частных микробиологических дисциплин являются отдельные представители микромира в зависимости от проявления и влияния их на окружающую среду, природу, человека.

Фармацевтическая микробиология – прикладная, профессионально ориентированная дисциплина, интегрирующая сведения общей микробиологии и ее прикладных направлений (медицинской, санитарной, промышленной микробиологии) для применения в сфере разработки, исследования, производства и контроля качества фармацевтических препаратов.

Фармацевтическая микробиология как новое направление в микробиологии появляется в начале 70-х годов ХХ века. Предпосылки возникновения фармацевтической микробиологии – фактическое доказательство возможности инфицирования потребителей препаратами, загрязненными патогенными микроорганизмами.

Задача фармацевтической отрасли – обеспечение потребителей качественными, эффективны ми и безопасными лекарственными средствами.

Основные задачи микробиологии в процессе фармацевтического производства:

• Разработка методов контроля качества и проведение микробиологического контроля качества фармацевтической продукции (стерильность, микробиологическая чистота сырья и нестерильных лекарственных средств, количественное определение действующих веществ микробиологическим методом);

• Выявление микроорганизмов- контаминантов производственных условий и разработка эффективных методов предотвращения попадания посторонней микробиоты в производственные условия;

• Мониторинг производственной среды;

•Участие в технологическом процессе получения фармацевтических субстанций с использованием процессов микробного синтеза и современных биотехнологических подходов и методов;

• Контроль за соблюдением правил производственной гигиены.

Предмет фармацевтической микробиологии:

• микроорганизмы – контаминанты фармацевтической продукции и фармацевтического производства в целом;

• микроорганизмы, используемые для разработки методов контроля качества фармацевтической продукции;

• микроорганизмы – продуценты биологически активных веществ – основы фармацевтических субстанций.

Вопросы фармацевтической микробиологии:

• микробиота лекарственных средств и пути их загрязнения;

• средства деконтаминации;

• микробиологический мониторинг производства;

• методы асептики и антисептики;

• методы дезинфекции при производстве лекарственных препаратов;

• технологии получения лекарственных средств с использованием

процессов микробного синтеза;

• процессы порчи лекарственных растений и сырья под действием

микроорганизмов и др.

Цель дисциплины «Фармацевтическая микробиология» - формирование представлений о современных методах микробиологических исследований, необходимых для организации производства и контроля качества фармацевтической продукции в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики и биологической безопасности.

 

Причины

•получение в ненадлежащих условиях;

•нарушение требований к хранению и транспортировке.

Упаковочный материал и его роль в микробной контаминации лекарственных средств

Виды упаковочных материалов:

• первичная (индивидуальная) упаковка – непосредственно контактирует с лекарственным средством и обеспечивает длительную защиту препарата от воздействия окружающей среды (ампулы и флаконы из стекла, тюбик-капельницы из полиэтилена, контурные ячейковые упаковки из поливинолхлорида, фольги алюминиевой и др.);

• вторичная упаковка – объединяет некоторое количество первичных упаковок (пачка);

• транспортная упаковка – служит для доставки продукции к месту хранения или реализации.

Причины контаминации упаковочного материала:

- неправильно выбранный материал для его изготовления (материал должен быть устойчив к биодеградации);

- нарушение условий хранения (стеклянные флаконы и ампулы при хранении во влажных условиях контаминируются бациллами и грибами);

- адаптивная способность микроорганизмов использовать упаковочный материал в качестве субстратов в метаболических процессах.

Сырье животного происхождения как источник контаминации фармацевтической продукции: пути попадания микроорганизмов в сырье, признаки его поражения; качественный состав микробиоты животного сырья.

Лекарственное растительное сырье (ЛРС) как источник микробной контаминации: характеристика ЛРС; качественный состав микробиоты ЛРС; признаки и результат поражения ЛРС микроорганизмами; пути попадания микроорганизмов в органы и ткани растений.

Лекарственное растительное сырье (ЛРС) – это высушенные, реже свежие, цельные лекарственные растения или их части, используемые для промышленного производства, аптечного изготовления, на которые имеются соответствующие документы о качестве (монографии, фармакопейные статьи).

Лекарственное растительное сырьё заготавливают как от дикорастущих, так и от культивируемых лекарственных растений.

Качество сырья определяют:

- по внешними признакам;

-числовым показателям, из которых основным является содержание действующих веществ.

Растительное сырьё используется в свежем и высушенном виде.

• Подземные органы (сбор весной или осенью): корни, корневища, корневища с корнями, клубни, луковицы, клубнелуковицы

• Надземные органы (сбор в фазу цветения): трава, побеги, листья, цветки, бутоны, почки, кора, плоды, семена, ягоды

Биологически активные вещества, содержащихся в лекарственном сырье:

алкалоиды, гликозиды, витамины, дубильные вещества, сапонины, слизи, флавоноиды, жирные масла, камеди, пектины, смолы, органические кислоты, полисахариды, эфирные масла и др.

Качественный состав микробиоты лекарственного растительного сырья:

- эпифитная микробиота;

- фитопатогенная микробиота.

Эпифитная микробиота – микроорганизмы, развивающиеся в норме на поверхности растения и не наносящие ему вреда:

- не проникают внутрь тканей растения;

- растут за счет обычных выделений растений и органических загрязнений их поверхности;

- многие устойчивы к фитонцидам, высушиванию, ультрафиолетовому облучению;

- в некоторых случаях составляют конкуренцию фитопатогенным микроорганизмам.

Представители: Erwinia herbicola, Pseudomonas fluorescens, Bacillus mesenthericus и др.

Фитопатогенная микробиота – микроорганизмы - возбудители заболеваний растений:

• бактерии (вызывают бактериозы):

-Род Erwinia- вызывает болезни типа ожога, увядания, мокрой гнили.

-Род Pseudomonas– вызывает бактериальную пятнистость (на листьях образуются пятна различной окраски и размеров).

-Род Xanthomonas – вызывает сосудистые бактериозы (закупорка сосудов, увядание и гибель), поражает листья, вызывает пятнистость.

-Род Corynebacterium – сосудистые и паренхиматозные заболевания, бактериальный рак.

-Род Agrobacterium – вызывает образование опухолей (корончатые галлы).

• грибы (вызывают микозы): фузариозы, мучнистая роса, парша, головня, спорынья, гнили, пятнистости и др.

•вирусы (вызывают вирусные заболевания): мозаика, желтуха, карликовость, морфологические изменения и др.

Признаки поражения ЛРС микроорганизмами:

• изменение цвета (пожелтение, потемнение, пятнистость);

• появление налета;

• размягчение, разрушение отдельных участков тканей;

• деформация;

• характерный запах и др.

Результат поражения ЛРС микроорганизмами:

• изменение клеточных структур и химического состава тканей;

• снижение содержания биологически активных веществ.

Последствия применения контаминированного ЛРС:

•отсутствие терапевтического эффекта;

•развитие аллергических реакций;

•возникновение инфекционных заболеваний;

•развитие токсических реакций.

Пути попадания микроорганизмов в органы и ткани растений:

•прижизненное инфицирование: в результате механических повреждений, через устьица;

•на всех этапах заготовки и хранения: сбор, первичная обработка, сушка, измельчение, упаковка, получение резаного сырья, растительных порошков, брикетов и гранул, хранение и транспортировка.

Вода как источник микробной контаминации: назначение и типы используемой в фармацевтическом производстве воды; микробиологические требования к воде очищенной и инъекционной; меры по предупреждению контаминации воды. Зависимость микробной контаминации фармацевтического производства от персонала. Посевной материал как источник контаминации.

Действие повреждающих факторов на микроорганизмы. Влияние температурного фактора и его использование в фармацевтике. Влияние влажности и рН среды на микроорганизмы. Механизм повреждающего действия высушивания и рН.

Микроорганизмы обладают значительно большей толерантностью к действию физических и химических факторов окружающей среды по сравнению с растениями и животными. Вместе с тем каждый вид микроорганизмов имеет свои наследственно закрепленные интервалы влияния конкретных воздействий: оптимальные, подавления роста, гибели.

Для оценки эффективности летального действия того или иного фактора используют показатель D 10 - время выдержки при заданной температуре или доза радиации, при которой происходит снижение концентрации клеток в 10 раз, т.е. гибель 90% клеток в популяции.

Действие повреждающих факторов может быть бактериостатическим или бактерицидным.

• Бактериостатическое действие – это задержка роста и размножения бактерий, вызванная действием неблагоприятных химических или физических факторов. Прекращение действия фактора приводит к возобновлению роста и деления.

• Бактерицидное действие – это действие, вызывающее гибель клеток.

I Температура

Температура – важный фактор, влияющий на жизнедеятельность микроорганизмов. Для микроорганизмов различают минимальную, оптимальную и максимальную температуру.

- Оптимальная – температура, при которой происходит наиболее интенсивное размножение микроорганизмов.

- Минимальная – температура, ниже которой микроорганизмы не проявляют жизнедеятельности.

- Максимальная – температура, выше которой наступает гибель микроорганизмов.

По отношению к температурному фактору различают 3 группы микроорганизмов:

• Психрофилы – холодолюбивые микроорганизмы. Оптимальный температурный интервал – 10-15°С. Могут расти и при более низких температурах (до -10°С).

Экология:

- свободноживущие (в водах Арктики и Антарктики, в пещерах, на поверхности снега и ледников в горах)

- пищевые продукты в условиях бытового холодильника

-паразиты холоднокровных животных

Представители: психрофильные варианты ерсиний, клебсиелл, псевдомонад.

• Мезофиллы – группа микроорганизмов, температурные границы роста которых находится в пределах 20 - 45°С, с оптимумом 30 - 37°С.

Экология: вода, почва, растения, животные. Представители: большинство бактерий (в т. ч. актиномицеты), дрожжей и мицелиальных грибов, микроводорослей.

• Термофилы – теплолюбивые микро-организмы, оптимум температурного роста которых находится в пределах 50 - 60°С, верхняя зона задержки роста - 75°С, нижняя - 45°С.

Экология: горячие источники, почва.

Представители: архебактерии, некоторые виды рода Bacillus

Не способны размножаться в живом организме – не имеют медицинского значения.

Благоприятное действие оптимальной температуры используется при выращивании микроорганизмов для различных целей.

Тормозящее действие низких температур используется при хранении культур микроорганизмов в условиях холодильника.

Механизм действия низких температур – затормаживание в клетке процессов метаболизма и переход в состояние анабиоза.

Губительное действие высокой температуры (выше максимальной) используется при стерилизации.

Механизм действия высоких температур – денатурация белка (ферментов), повреждение рибосом, нарушение осмотического барьера. Наиболее чувствительны к действию высокой температуры психрофилы и мезофилы.

Чувствительность микроорганизмов одного вида к высокой температуре зависит от нескольких причин:

• Штаммовые различия;

• Фазовое состояние клетки, связанное с активностью метаболических процессов;

• Агрегатное состояние клеток: скопления (конгломераты) более устойчивы к действию высоких температур, чем отдельные клетки;

• Вид термической обработки: при одинаковой температуре сухой нагрев менее эффективен, чем влажный;

• Состав среды термообработки: многие органические и неорганические вещества обладают защитным действием в отношении клеток микроорганизмов (хлорид натрия, соли магния, жиры, ПАВ и др.);

• Значение рН среды автоклавирования.

II Влажность

Вода – основа протекания всех жизненно-важных реакций и необходима для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов. Снижение влажности среды приводит к переходу клеток в состояние покоя, а затем и к гибели.

Механизм губительного действия высушивания: обезвоживание цитоплазмы и денатурация белков.

Более устойчивы к высушиванию споры бактерий, цисты простейших, капсульные формы бактерии.

Использование высушивания:

- При заготовке лекарственного растительного сырья.

- Лиофилизация культур микроорганизмов (высушивание из замороженного состояния под вакуумом): используют для сохранения культур в производстве препаратов из живых живых вакцин.

III Реакция среды

• Для большинства бактерий оптимальными для роста и размножения являются среды с нейтральным значением рН (6,5 – 7,0) - нейтрофилы.

• Для грибов – слабо кислые: рН 5,0 – 6,0.

• У некоторых видов бактерий оптимум рН для роста находится в кислой (рН 4,0 и ниже) или щелочной (рН от 9,0 и выше) области. Такие бактерии называются ацидофильными и алкалофильными (кислотолюбивыми или щелочелюбивыми, соответственно).

Механизм повреждающего действия рН – денатурация ферментов гидроксильными ионами, нарушение осмотического барьера клеточных мембран.

IV Излучение

Типы излучения:

• Неионизирующее: (ультрафиолетовые и инфракрасные лучи солнечного света);

• Ионизирующее излучение (γ-лучи и ускоренные электроны).

Неионизирующее излучение

- инфракрасное излучение (750 – 10 000 нм):

большая длина волны и незначительная энергия. Оказывают, в основном, тепловое воздействие.

- ультрафиолетовое излучение (10 – 400 нм):

относительно небольшая длина волны, более высокая энергия. Наиболее эффективны лучи с длиной волны 250 – 260 нм.

Механизм действия УФ-облучения:

• Прямое действие: образование димеров пиримидиновых оснований ДНК (Т и Ц), что ведет к прекращению репликации и последующей гибели клетки.

• Опосредованное действие: образование озона, перекиси водорода и др. бактерицидных веществ в обрабатываемом субстрате.

Применение УФ-лучей: для обеззараживания воздуха в производственных помещениях, микробиологических боксах, воды, отходов производства.

Ионизирующее излучение: γ-излучение и ускоренные электроны. Обладают мощным проникающим действием

Механизм действия ионизирующего излучения:

• Прямое действие: непосредственное повреждение клеточного генома за счет ионизации, что сопровождается развитием мутаций или гибелью клетки.

• Опосредованное действие: за счет действия свободных радикалов, возникающих в результате ионизации, создаваемой излучением в жидких средах клеток. Свободные радикалы вызывают разрушения целостности цепочек макромолекул (белков и нуклеиновых кислот), что может привести как к массовой гибели клеток, так и к мутагенезу.

Источник γ-излучения – радиоактивные элементы Со ⁶⁰, Сs ¹³⁷ Стерилизующая доза как правило составляет 25-35 кГр (2,5 – 3,5 Мрад).

• Наиболее чувствительные организмы:

вегетативные клетки, клетки грам - бактерий.

• Наиболее устойчивые организмы: грибы и дрожжи, бактериальные споры, вирусы.

Известен микроорганизм Micrococcus radiodurans, приспособившийся к жизни в реакторах атомных электростанций.

Новые методы стерилизации

• Высокоинтенсивная световая стерилизация: основана на использовании генератора коротких вспышек световых волн широкого спектра от ксеноновой лампы. Интенсивность таких волн в 100000 раз превышает интенсивность лучей солнечного спектра.

Объекты: вода, растворы глюкозы, натрия хлорида, помещенные в контейнеры из материалов, пропускающих УФ-лучи

• Низкотемпературная плазма:

Плазма – частично или полностью ионизированный газ или пар, состоящий из нейтральных атомов (молекул) и заряженных частиц (ионов и электронов). Положительно и отрицательно заряженные частицы в нем находятся в равновесии.

Наибольшей антимикробной активностью обладает плазма из хлора, перекиси водорода, глутарового альдегида.

Объекты: то же, что и для стерилизации газами (изделия, но не лекарственные вещества и средства).

Термическая стерилизация

• Объекты: оборудование, коммуникации, арматура, питательные среды, лабораторная посуда, готовые лекарственные средства (в форме растворов для инъекций и инфузий), первичная упаковка (ампулы, флаконы), установки для стерилизующего фильтрования, технологическая и лабораторная одежда.

• Принцип действия – воздействие высоких

температур.

• Теплоносители: водяной пар под давлением, текучий пар, сухой горячий воздух.

Виды термической стерилизации:

• Стерилизация в пламе ни (прожигание, фламбирование).

Простой и надежный метод, однако имеет ограниченное применение: стерилизация шпателей, микробиологических петель, поверхности стола в микробиологическом боксе.

• Сухожаровая стерилизация: стерилизация сухим горячим стерильным, очищенным от механических частиц воздухом в специальных сухожаровых шкафах, оснащенных устройством для принудительной циркуляции воздуха.

Принцип действия: пиролиз - термическое разложение органических и многих неорганических соединений.

Объекты: лабораторная посуда и другие изделия из стекла (первичная упаковка – ампулы, флаконы), металлические инструменты, то есть объекты, которые не теряют своих качеств при высокой температуре.

Режим стерилизации:

- стандартный: 160 - 180°С в течение 2 ч.

- выше 220°С (30 - 40 мин.): стерилизация и депирогенизация.

Контроль стерилизации: датчики температуры, помещенные в контрольный контейнер.

Дополнительные термоэлементы помещают в критические области камеры с наименьшей температурой (устанавливают заранее).

• Паровая стерилизация (автоклавирование): стерилизация нагретым водяным паром под давлением, который подается в автоклав или в рубашку стерилизатора (ферментатора).

Принцип действия: гидролиз - денатурация нуклеиновых кислот, белков.

Объекты: готовые лекарственные средства в форме водных растворов в укупоренной первичной упаковке, питательные среды, растворы реактивов.

Режим стерилизации:

- стандартный: 121°С в течение 15 мин.,

- установки для стерилизующего фильтрования - 121°С в течение 45 мин.,

- технологическая одежда - 121°С в течение 40-60 мин.

- прочие режимы: допускаются, если предварительно доказано, что выбранный режим обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов в рамках установленных допусков.

Контроль стерилизации: датчики температуры, помещенные в контрольный контейнер.

Дополнительные термоэлементы помещают в критические области камеры с наименьшей температурой (устанавливают заранее).

• Стерилизация текучим паром:

Режим стерилизации:

100°С в течение 30 мин. Обрабатывают предметы, портящиеся от сухого жара, и некоторые питательные среды, не выдерживающие более высокой температуры (среды с углеводами, молоко).

Химическая стерилизация – стерилизация газами и химическими веществами

• Стерилизация газами:

Основные действующие вещества: окись этилена, смесь окиси этилена с бромистым метилом.

Объекты стерилизации: термолабильные изделия из резины, полимерных материалов (тюбик-капельницы для глазных капель) и др.

Оборудование: герметично закрывающийся аппарат типа автоклава, к которому присоединен баллон с газом. Стерилизуемые объекты упаковываются в пакеты из полиэтиленовой пленки толщиной 0,06 – 0,2 мм или пергамента.

Оптимальный режим стерилизации (для окиси этилена):

- стерилизующая доза – 1200 мг/дм 3

- температура – не менее 18°С

- относительная влажность – 80%

- время выдержки – 16 ч.

Недостаток метода: высокая токсичность окиси этилена и его смесей для персонала и их способность взаимодействовать с материалом стерилизуемого объекта.

Требование: проведение дегазации после процесса стерилизации.

Способы дегазации:

- активная: продувание стерильной продукции стерильным воздухом

- пассивная: выдерживание в вентилируемом помещении в течение длительного (до 20 суток) промежутка времени.

• Стерилизация химическими веществами: имеет ограниченное применение.

Объекты: датчики контрольно-измерительных приборов, аппараты для диализа

Агенты: 6% раствор перекиси водорода, формальдегид.

Лучевая стерилизация

•Радиационная стерилизация (стерилизация γ-лучами).

Оборудование для стерилизации - специальные камеры проходного типа

Режим стерилизации: доза 25 – 30 кГр, 2 раза по 5 мин.

Объекты стерилизации: полимерные контейнеры для инфузионных препаратов, чашки Петри из полимерных материалов, некоторые виды сырья (растительное сырье).

Химические методы контроля

Химические индикаторы

Принцип: изменение агрегатного состояния индикаторного вещества (например, c учетом температуры плавления) или цвета индикаторной краски при действии определенных параметров стерилизации

Примеры химических индикаторов:

1. Запаянные ампулы с химическим веществом в виде порошка, предварительно смешанным с красителем. При стерилизации ампулу помещают в стерилизационную камеру. При достижении определенной температуры порошок плавится, образуя равномерно окрашенный расплав.

Наименование вещества Температура плавления (°С)

Бензонафтол 110

Резорцин 118

Бензойная Кислота 121

2. Бумажный индикатор с нанесенной полоской, кругом или секторами определенного цвета. Рядом нанесен эталонный цвет, который должен быть достигнут при соблюдении режима стерилизации.

Типы химических индикаторов:

- реагируют на температуру и время стерилизации;

- реагируют на воздействие окиси этилена

- реагируют на определенную дозу ионизирующего излучения

Требования к тест-штаммам, используемым для изготовления

биологических индикаторов:

• сопротивляемость тест-штамма должна быть более высокой по сравнению с сопротивляемостью микроорганизмов, потенциально контаминирующих продукт;

• тест-штамм не должен быть патогенным;

• тест-штамм должен легко культивироваться.

Примеры биологических индикаторов:

• Индикаторы для паровой стерилизации:

- рекомендуемые споры микроорганизмов: споры Geobacillus stearothermophilus (фармакопейные штаммы).

• Индикаторы для сухожаровой стерилизации:

- рекомендуемые споры микроорганизмов: споры Bacillus licheniformis (фармакопейные штаммы).

•Индикаторы для радиационной стерилизации:

- рекомендуемые споры микроорганизмов: споры Bacillus pumilus (фармакопейные штаммы).

Недостаток использования биологических индикаторов по сравнению с химическими:

ретроспективность ответа.

Общие требования к организации контроля работы стерилизующих устройств

• Контроль должен осуществляться постоянно;

• Средства контроля должны устанавливаться в наименее благоприятных для стерилизующего действия местах (наихудший случай);

• Строгое соблюдение мер предосторожности с целью предотвращения попадания индикаторных микроорганизмов в сферу производства

Дезинфектанты и антисептики. Требования, предъявляемые к химическим дезинфектантам и антисептикам. Основные группы дезинфектантов и антисептиков.

Дезинфектанты, антисептики, консерванты – химические вещества, способные убивать микробные клетки или угнетать их рост, т.е. оказывающее бактерицидное или бактериостатическое действие на микроорганизмы.

• Дезинфектанты – используются для обработки помещений, изделий или материалов.

• Антисептики – применяют для обработки кожи и слизистых оболочек человека, поэтому они не должны быть токсичными в используемых концентрациях.

Факторы, определяющие выбор антимикробного агента:

1. Свойства химического вещества: эффективность действия антимикробного агента определяется его химической природой, концентрацией, температурой, рН, продолжительность контакта с зараженным объектом.

2. Характер микробиоты: чувствительность микроорганизма к веществу и уровень микробной контаминации определяют эффективность его действия.

3. Влияние факторов окружающей среды: - вода обеспечивает проникновение антимикробных веществ в клетку - органические вещества снижают активность антимикробных агентов за счет адсорбции, инактивации - некоторые полимерные материалы (ткани, резина) адсорбируют антимикробные агенты, снижая их концентрацию

Требования, предъявляемые к химическим дезинфектантам и антисептикам

• Хорошая растворимость или способность смешиваться с водой с образованием стойких смесей;

• Низкая токсичность и отсутствие раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки персонала;

• Широкий спектр антимикробной активности, ее проявление в максимально короткое время;

• Способность хорошо смачивать объекты и не оказывать на них коррозирующего или другого разрушающего действия;

• Возможность удаления следов веществ из объекта;

• Стабильность в процессе хранения;

• Наличие разрешения на использование вещества в качестве дезинфектанта в химико-фармацевтической промышленности.

Примеры комбинированных антимикробных агентов, выпускаемых отечественной промышленностью

I Дезинфектанты:

•Полидез: содержит бензалкониум хлорид, водорастворимый полимер на основе производных гуанидина, поверхностно-активное вещество.

Обладает бактерицидной (включая микобактерии туберкулеза), фунгицидной, вирулицидной активностью.

•Комбинированный дезинфектант поверхностей (КДП): содержит ПАВ (ЧАС), глутаровый альдегид и изопропиловый спирт. Проявляет выраженную бактерицидну (включая микобактерии туберкулеза), фунгицидную, вирулицидную, спороцидную активность.

I Антисептики:

• Септоцид-Синержи: содержит в своем составе этанол, космоцил. Оказывает выраженное бактерицидное, фунгицидное, вирулицидное действие.

• Септоцид Р Плюс: содержит в составе три спирта - изопропанол, бутандиол, этанол. Оказывает выраженный бактерицидный, фунгицидный, вирулицидный эффекты.,

Резистентность микроорганизмов к действию дезинфектантов и антисептиков. Естественная и приобретенная резистентность. Факторы, определяющие развитие резистентности микроорганизмов к действию дезинфектантов и антисептиков.

III Консерванты

Входят в состав как стерильных, так и нестерильных лекарственных средств для предотвращения роста микроорганизмов, попадающих в них с сырьем и во время технологического процесса, или при неоднократном употреблении. Не должны применяться в качестве альтернативы надлежащим условиям производства.

Требования к консервантам:

• Широкий спектр антимикробной активности;

• Быстрота биоцидного действия;

• Отсутствие взаимодействия с компонентами лекарственного средства;

• Стабильность;

• Отсутствие раздражающего или токсического действия самого консерванта или продуктов его распада. Эффективная концентрация консерванта в готовом лекарственном средстве должна быть значительно ниже токсичной для человека дозы.

Примеры консервантов, используемых в фармацевтическом производстве:

•Глазные капли: бензалкония хлорид, натрия бензоат, борная кислота

•Растворы для инъекций и инфузий: бензиловый спирт, натрия сульфит, натрия метабисульфит, лимонная кислота

•Пероральные и наружные формы: кислота сорбиновая, кислота бензойная.

Обеспечение качества. Система обеспечения качества в фармацевтическом производстве. Надлежащая производственная практика (GMP): основные положения. Нормативно-правовая база Республики Беларусь, устанавливающая принципы и правила GMP.

Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы:

• обеспечить их соответствие назначению, регистрационному досье;

• исключить риск для пациентов, связанный с недостаточной безопасностью, эффективностью,

качеством.

Для выполнения таких требований на предприятии должна быть организована фармацевтическая система обеспечения качества.

Обеспечение качества – это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества ЛС их назначению.

Система обеспечения качества в производстве ЛС предполагает:

1. Четкое определение обязанностей руководства;

2. Создание ЛС путем планирования, разработки, исследования и внедрения с учетом требований правил надлежащей производственной и надлежащей лабораторной практики;

3. Составление четкой документации на все производственные и контрольные операции;

4. Производство, поставку и использование надлежащего сырья и упаковочных материалов, выбор и мониторинг поставщиков;

5. Изготовление, проверку и хранение готовой продукции в надлежащих условиях, исключающих риск получения некачественной продукции;

6. Качество продукции на протяжении всего срока годности при хранении, реализации и последующем обращении;

7. Выпуск ЛС в обращение только после того, как Уполномоченное лицо удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и другими требованиями в отношении производства;

8. Проведение самоинспекции и/или аудита (контроля сторонней организации) качества, которые повышают эффективность системы обеспечения качества.

Фармацевтическое предприятие должно разработать руководство по качеству, содержащее описание системы управления качеством, включая обязательства ключевого персонала.

Качество, безопасность и эффективность ЛС должны быть подтверждены на всех этапах его разработки, испытания, производства и реализации.

Надлежащая производственная практика (GMP) – часть системы обеспечения качества, которая направлена на обеспечение высокого уровня качества, безопасности и эффективности ЛС и гарантирование того, что ЛС изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.

Надлежащая производственная практика устанавливает требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению испытаний, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций. Основной документ в РБ, который устанавливает принципы и правила GMP в сфере производства лекарственных средств, включая фармацевтические субстанции, - Технический кодекс установившейся практики (ТКП) 030-2013 (02040) – «Надлежащая производственная практика». Настоящий ТКП соответствует

Руководству по GMP Евросоюза (ЕС) с изменениями, обусловленными действующим законодательством РБ.

Принципы и правила производства и контроля качества ЛС в надлежащих условиях предусмотрены также

• Законом Республики Беларусь от 20 июля 2006 г. N 161-З "О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ" (в ред. Законов Республики Беларусь от 17.11.2014г. №203-З),

• Государственной фармакопеей Республики Беларусь.

Основные положения GMP:

• Все производственные процессы должны быть четко определены и описаны, систематически проверяться и пересматриваться с учетом накопленного опыта;

• Все инструкции и процедуры должны быть даны в письменной форме ясно и однозначно, относиться к конкретным предметам и обеспечивать возможность выполнения операций;

• Во время процесса производства необходимо вести записи (вручную и/или с использованием записывающих устройств), которые подтверждают выполнение всех стадий процесса в соответствии с установленными процедурами и инструкциями, а также что количество и качество продукции на каждом этапе соответствуют запланированным;

• Любые отклонения должны быть запротоколированы и исследованы, должны быть приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия;

• Предприятие должно иметь в наличии: обученный персонал, имеющий необходимую квалификацию, подходящие площади и помещения, необходимое оборудование, соответствующие исходные материалы, упаковочные материалы, этикетки, соответствующие условия хранения и транспортирования продукции;

• На каждую производственную серию продукции должны вестись протоколы, позволяющие проследить историю серии;

• При оптовой реализации продукции должен быть сведен к минимуму риск снижения ее качества;

• Должна быть организована система отзыва любой серии реализованной продукции, а также система расследования рекламаций на качество продукции, выявления несоответствий и принятия мер к предотвращению случаев несоответствия.

Неотъемлемая часть обеспечения качества ЛС – валидация.

Валидация – документально оформленные действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная процедура, процесс, деятельность или система приводят к ожидаемым результатам с заранее установленными критериями приемлемости (ТКП 030-2013. «Надлежащая производственная практика») Валидируются как процессы, так и методики испытаний.

Микробиологи