Специфика биологических лекарственных средств

• Производство связано с биологическими процессами, которым, в отличие от физико-химических технологий, присуща изменчивость, в результате чего диапазон и характер сопутствующих продуктов варьирует.

• Контроль биологических ЛС, как правило, связан с биологическими методиками испытаний, которые более вариабельны, чем физико-химические методы.

• Материалы, используемые в производстве биологических ЛС сами являются хорошей питательной средой для роста контаминирующих микроорганизмов.

• Характер производства, контроля и применения биологических ЛС требует особых мер предосторожности.

Требования к персоналу

• Весь персонал, включая вспомогательный персонал, должен пройти соответствующее дополнительное обучение с учетом специфики производимой продукции. Обязательна подготовка по гигиене и микробиологии.

• Лица, ответственные за технологический процесс и контроль качества, должны иметь адекватную подготовку по соответствующим научным дисциплинам: биология, микробиология,

бактериология, химия, медицина, фармация, фармакология, иммунология, вирусология и др. Они должны иметь достаточный практический опыт, позволяющий управлять процессом.

• Контроль иммунного статуса персонала: регулярные медосмотры, вакцинации.

• Сотрудники, работающие в зонах воздействия живых биологических объектов, не должны заходить в зоны и помещения, где работают с другой продукцией или другими организмами. В случае необходимости: предусмотрены установленные процедуры деконтаминации (смена одежды и обуви, принятие душа и др.)

Общие требования к помещениям и оборудованию

• Оборудование должно быть сконструировано так, чтобы поддерживать

культуры в чистом виде, исключив контаминацию от внешних источников во время работы.

• Предпочтительно использование закрытых систем и изолирующих технологий.

• Одновременное производство разных ЛС в одной зоне с использованием закрытых систем биореакторов допускается только для моноклональных антител и ЛС, производимых с использованием рекомбмнантных ДНК.

• Расположение и планировка производственных зон и оборудования должны позволять проводить эффективную очистку и деконтаминацию.

• Стоки, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, необходимо эффективно обеззараживать.

Система посевной культуры и банка клеток в производстве биологических препаратов. Правила работы с посевными культурами и банками клеток. Классическая ферментация и биотехнологический процесс. Мероприятия по обеспечению качества фармацевтических субстанций, получаемых из культуры клеток или путем ферментации.

Для предотвращения нежелательных изменений свойств производство биологических препаратов должно основываться на системе главной и рабочей посевных культур или банках клеток.

• Система посевной культуры (seed lot system)- это система, в соответствии с которой последовательные серии продукции производят из одной и той же главной посевной культуры при данном количестве пассажей.

• Главная посевная кул ьтура (master seed lot) – культура микроорганизмов, распределенная из одного объема посевной культуры в емкости за одну операцию таким образом, чтобы обеспечить единообразие, предотвратить контаминацию и гарантировать стабильность. (Температура хранения жидкой посевной культуры - 70°С или ниже, лиофилизированной – та температура, которая обеспечивает стабильность).

Для проведения технологических процессов обычно используют рабочую посевную культуру, которую готовят из главной.

• Рабочая посевная культура (working seed lot) - культура микроорганизмов, происходящая из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве.

• Система банка клеток (cell bank system) - система, посредством которой производят последовательные серии продукции с использованием клеточных культур, происходящих из одного и того же главного банка клеток. Характеризуется идентичностью клеточной линии и полным отсутствием контаминации.

• Главный банк кл еток (master cell bank) – полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая таким образом, чтобы обеспечить единообразие, и сохраняемая таким образом, чтобы обеспечить стабильность. (Температура хранения - 70°С и ниже).

• Рабочий банк клеток (working cell bank) - культура клеток, происходящая из главного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур, используемых в технологическом процессе. (Температура хранения - 70°С и ниже).

Правила работы с посевными культурами и банками клеток:

• Доступ персонала, имеющего на это полномочия.

• Количество генераций между посевной культурой или банком клеток и готовой продукцией должно быть постоянным и соответствовать регистрационному досье.

• Должны создаваться, храниться и использоваться таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации или изменения.

• Периодический контроль пригодности банков.

• Создание посевной культуры или банка клеток требуется осуществлять в контролируемой соответствующим образом окружающей среде для защиты их и, при необходимости, защиты персонала.

• Во время создания посевной культуры или банка клеток не допускается одновременно работать в той же зоне или теми же сотрудниками с другими живыми объектами.

• Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур и банков клеток необходимо документировать:

- маркировка контейнеров, проверка их герметичности

- регистрация температурных параметров хранения

- ведение протоколов использования контейнеров, содержащих посевные культуры и банки клеток.

- протоколирование отклонений от установленных пределов и предпринятых корректирующих действий

• Желательно разделять посевные культуры и банки клеток и хранить части в разных местах с целью сведения к минимуму риска их полной потери.

Правила производства АФИ или промежуточной продукции путем культивирования или ферментации клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов

Термин «классическая ферментация»: относится к процессам, использующим для производства АФИ микроорганизмы, существующие в природе и/или модифицированные традиционными методами (радиацией, химическим мутагенезом).

АФИ, получаемые методом «классической ферментации», - низкомолекулярные соединения:

антибиотики, аминокислоты, витамины, углеводы. Термин «биотехнологический процесс»: относится к процессам, использующим для производства АФИ клетки и организмы, полученные или модифицированные с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии.

АФИ, получаемые биотехнологическим способом: -низкомолекулярные соединения:

антибиотики, аминокислоты, витамины, углеводы; - высокомолекулярные соединения: белки, полипептиды, гликопротеины

Основные стадии получения АФИ или промежуточной продукции из культуры клеток или путем ферментации:

• культивирование клеток

• выделение БАВ

• очистка БАВ

•Дополнительные стадии:

•физико-химическая

Модификация