Клеточный и молекулярный механизмы: понимание периодического голодания и голодания

По сравнению с теми, кто питается без ограничений, продолжительность жизни организмов от дрожжей и червей до мышей и обезьян, может увеличиться при питании с дефицитом энергии (33 – 35). Данные, полученные от тех, кто практикует жёсткие ограничения энергопотребления, показывают, что люди проявляют многие аспекты молекулярной, метаболической и физиологической адаптации, свойственные грызунам-долгожителям с ОК (36). ПОК / голодание могут приостановить и даже обратить вспять процесс заболевания в животной модели различных видов рака, болезней сердца и сосудов, диабета и нейродегенеративных расстройств (2). Здесь мы кратко рассмотрим четыре основных механизма, посредством которых ПОК защищает клетки от повреждений и заболеваний.

Адаптивные стрессовые реакции

При сравнении с животными, питающимися без ограничений, лабораторные животные, содержащиеся в состоянии ПОК, проявляют множество изменений, которые свидетельствуют о повышенных адаптивных стрессовых реакциях на уровне молекул, клеток и систем органов. Однодневные голодания предотвращают связанное с возрастом уменьшение активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы 1 и каталазы в клетках печени крыс (37). ПОК повышает уровни антиоксидантных ферментов НАДВ-цитохром b 5 редуктазы и НАДФВ-квинон оксиредуктазы 1 в мышечных клетках у мышей, а этот эффект усиливается тренировками (38). Множество исследований показали, что ПОК может предохранять нейроны от окислительного, метаболического и протеотоксического стресса в животной модели нейродегенеративных расстройств, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона (39). ПОК может также предотвращать ишемические повреждения сердца в животной модели инфаркта миокарда (40). Однодневное голодание стимулирует производство нескольких нейропротекторных белков, включая антиоксидантный фермент гемоксигеназа 1, белки, принимающие участие в функционировании митохондрий, и белки шапероны HSP-70 и GRP-78 (41, 42). Кроме того, ПОК увеличивает продукцию трофических факторов, которые способствуют жизнедеятельности нейронов, нейогенезу, формированию и укреплению синапсов в мозге (43). Обобщая данные, можно сделать вывод, что положительное влияние ПОК включено в общее биологическое явление «гормезис», или «предварительная подготовка», при котором воздействие на организм умеренного стресса приводит к адаптационным реакциям, защищающим против более значительного стресса.

Биоэнергетика

Когда люди переходят от трёхразового полноценного питания в день на ПОК, что предусматривает один приём пищи умеренного размера в день или 500 – 600 калорий 2 дня в неделю, у них происходят существенные изменения в энергетическом метаболизме, характеризующиеся увеличением чувствительности к инсулину, снижением уровней инсулина и лептина, мобилизацией жирных кислот и повышением уровней кетонов (44 - 47). Кетоны, например, бета-гидроксибутират, известны своим положительным влиянием на клетки с высокими потребностями в энергии, такими как нейроны мозга (Рис 2) (48, 49). У мышей однодневное голодание может значительно увеличить чувствительность к инсулину, даже без существенного уменьшения массы тела (50). У людей, практикующих ПОК, чувствительность к инсулину увеличивается значительнее, чем при ежедневном ограничении калорий, с аналогичной потерей веса (45, 51). Ограничение потребления энергии может предотвращать возрастное снижение окислительной способности митохондрий в скелетных мышцах и стимулировать биогенез митохондрий (52). Биоэнергетика мозга также может улучшаться путём ПОК. Например, нейротрофический фактор мозга (BDNF), содержание которого повышается в нейронах гиппокампа в ответ на упражнения и ПОК, активирует фактор транскрипции CREB, который, в свою очередь, индуцирует экспрессию активатора пролиферации пероксисом рецептора гамма-коактиватора 1-альфа (PGC-1a) и биогенез митохондрий (53). Последнее исследование показало, что биогенез митохондрий и PGC-1a важен для формирования синапсов в развивающихся нейронах гиппокампа и поддержания синапсов в гиппокампе взрослых мышей. В связи с тем, что нарушение биогенеза и функции митохондрий происходит при старении и хронических заболеваниях, таких как саркопения и нейродегенеративные расстройства, важно учитывать влияние частоты и времени приёма пищи на развитие и прогрессирование подобных заболеваний.

Тогда как ПОК/ голодание оказывает на нормальные клетки положительное влияние, а переедание – отрицательное, для раковых клеток зависимость противоположная. Клетки опухолей проявляют значительные аномалии митохондрий и производят ATP преимущественно за счёт гликолиза, а не путём окислительного фосфорилирования (54). Кроме того, опухоли чрезвычайно богаты сосудами и их клетки получают доступ к значительному количеству глюкозы из кровообращения. Животные модели неизменно показывают, что ПОК подавляет и даже обращает рост размера опухоли, включая нейробластому, рак молочной железы и яичников (55). Переход на кетогенез путём ПОК / голодания может играть важную роль в подавлении роста опухоли, так как многие раковые клетки в целом не могут использовать кетоны в качестве источника энергии; соответственно, кетогенные диеты могут усиливать противоопухолевый эффект ПОК (54). Последние предварительные исследования по теме с участием людей указывают на возможность применения ПОК при лечении некоторых видов рака, включая рак груди, яичников, простаты и глиобластому (56, 57). И действительно, эволюционная теория предсказывает, что накопление случайных мутаций может предотвратить необходимую метаболическую адаптацию раковых клеток к ПОК (58).

Рис 2. Метаболический сдвиг к кетогенезу, который происходит при голодании для поддержания нейронного биогенеза. Запасы гликогена в печени обычно истощаются за 10 – 12 часов голодания, что приводит к увеличению высвобождения жирных кислот из адипозной ткани в кровь. Жирные кислоты транспортируются в клетки печени, где они окисляются с образованием Ацетил-КоА, который преобразуется в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА, используемый для производства кетонов: ацетоацетата и бета-гиброксибутирата (β-OHB). Кетоны высвобождаются в кровь и транспортируются к различным тканям, включая мозг, где они потребляются нейронами и используются для продукции ацетил-КоА, который включается в цикл трикарбоновых кислот (TCA) для производства АТФ (ATP).

Воспаление

Все основные заболевания, включая сердечно-сосудистые, диабет, нейродегенеративные расстройства, артриты и рак, сопровождаются хроническим воспалением вовлечённых тканей и во многих случаях системным воспалением (59). Локальное воспаление тканей включает гиперактивацию макрофагов (микроглия в мозге) с производством провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6) и активных форм кислорода. Чрезмерный вес и ожирение способствуют воспалению, а ПОК подавляет воспаление в моделях заболеваний у людей и животных. Женщины с ожирением, которые перешли от многократного приёма пищи к ограничению потребления энергии в отдельные дни, проявляют существенное снижение уровней ФНО и ИЛ-6 (60). Два месяца ПОК у пациентов с астмой понизили уровни системного ФНО и маркеров окислительного стресса, а также уменьшили проявления астмы и сопротивление дыхательных путей (44). Тем не менее, в связи с тем, что снижение массы тела может уменьшать воспаление независимо от изменений в диете, которые его вызвали, важно определить, влияет ли смена режима питания на воспаление без изменений веса. Множество исследований показало, что голодание способно уменьшить симптомы у пациентов с ревматоидным артритом (61), а данные исследований на животных свидетельствуют о противодействии ПОК патологическому процессу других аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (62), красную волчанку (63) и диабет типа I (64). В модели сердечного приступа у мышей ПОК подавляло повышение ФНО и ИЛ-1β в коре мозга и полосатом теле в условиях ишемии, что связывают с улучшением прогноза при заболевании (41). Воспаление всё шире признаётся в качестве фактора роста раковых клеток (65) и, так как чрезмерное потребление энергии способствует воспалению, вполне вероятно, что подавление воспаления при помощи ПОК способно ингибировать рост опухоли. Тогда как подавление иммунного ответа на антигены в стерильных тканях может быть полезно, подавлять иммунную реакцию на инфекционные агенты опасно. В связи с этим важно определить влияние схем питания ОВП и ПОК на иммунную реакцию к патогенам, что на сегодняшний день не выяснено научными исследованиями.