Клиническая фармакология глюкокортикостероидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

· Основные клеточные эффекты

- Эндотелиальные клетки: ↓ провоспалительных цитокинов, клеточных молекул адгезии, стабилизация сосудистой проницаемости

- Моноциты, макрофаги, нейтрофилы: ↓ образования супероксидных радикалов О2, хемотаксиса, адгезии, ↓ фагоцитоза, метаболизма арахидоновой кислоты, миграции в зону воспаления, ↓ синтеза цитокинов

- Эозинофилы: ↓ миграции в зону воспаления

- Лимфоциты: лимфопения, ↓ синтеза иммноглобулинов

- Фибробласты: ↓ пролиферации и синтеза белка

- Кость: ↓ формирования костной ткани, синовиальная оболочка: ↓ экспрессии коллагеназы

 

· Фармакокинетика

1. При введении внутрь ГК быстро и почти полностью всасываются. Абсорбция 30-90%

2. Биодоступность не зависит от приема пищи

3. В высокой степени связываются с белками плазмы, которая снижается при гипоальбуминемии

4. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации

5. Выводятся почками в форме неактивных метаболитов

 

· Побочные эффекты

1. Гормональные и метаболические: гиперкортицизм, сахарный диабет, гирсутизм, вторичная аменорея, импотенция, остеопороз,

2. ЖКТ: усилкние аппетита, тошнота, рвота, пептическая язва, панкреатит, артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз, отеки, увеличение экскреции калия

3. Кожные: истончение кожи, стрии, пурпура,

4. Психические расстройства, повышение внутричерепеного давления

5. Катаракта, глаукома

6. Миопатии, повышение восприимчивости к инфекции

 

· Показания к применению

- Острые аллергические реакции: ангионевротический отек, аллергическй шок (адреналин + гидрокортизон в/в 100-300мг)

- Бронхиальная астма

- Острая ревматическая лихорадка, хронический активный гепатит, саркоидоз, могут применяться при гемолитической анемии, нефротическом синдроме, тромбоцитопенической пурпуре

- Улучшают прогноз при СКВ, височном артериите (назначение в больших дозах 40-60мг/сут преднизолона)

 

Противопоказания: ГЧ, иммунизация живыми вакцинами, ветряная оспа

 

· Препараты

Преднизолон (prednisolone) табл., 1 и 5мг; лиофилизат д/приг. р-ра д/ин. (амп.), 0,025г; р-р д/ин. (амп.), 30мг/мл, 2мл; мазь д/нар. прим. (тубы) 0,5%, 10 и 15г, кап. Глазные (флак.-кап.) 0,5%, 10мл

Метлпреднизолон (methylprednisolone) Депо-медрол; сусп. дляв/м введ. (флак.), 40мг/мл

Солу-медрол; лиофилизат д/приг. р-ра для в/в и в/м вед. (флак.), 40, 125, 500 и 1000мг

Бетаметазон (betamethasone) Акридерм; крем д/нар. прим. (тубы) 0,064%, 15 и 30г

Бетазон; капли глазные, ушные 0,1% (флак.), 5мл Дипроспан; сусп. д/ин. (амп.), 1мл

Целестон; табл., 0,5мг; р-р д/ин. (амп.), 4мг, 1мл

 

Гидрокортизон (hydrocortisone) мазь д/нар.прим. (тубы) 1%, 10г, Локоид; мазь д/нар.прим. 0,1% (тубы), 30г Гидрокортизона ацетата сусп. д/ин. 2,5%; сусп. для в/м, внутрисуставного и периартикулярного введ. (амп.), 25мг/мл, 1 и 2мл

Гидрокортизонагемисукцинат лиофилиз. д/ин. 0,025г; лиоф. пор. д/приг. р-ра для в/в вед. (амп.), 25мг и 100мг, Кортеф, атикортеф, солу кортеф

Кортизон (cortisone) табл., 25 и 50мг

 

Клиническая фармакология нитратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Нитрозовазодилятаторы -это лекарственные средства, из которых в неповрежденном эндотелии сосудов образуется ОКСИД АЗОТА (NO, эндотелиальный релаксирующий фактор).

I. Органические нитраты (синтез NO при участии SH-групп)

Нитроглицерин

Короткодействующие формы (через 2-3 минуты, длится 10-60 минут)

· таблетки для сублингвального приема (500 мкг)

· капсулы (1 мг)

· раствор (0,1-1%)

Пролонгированные формы (через 10-15 минут, длится 1-6 часов)

· Пероральные пролонгированные формы: Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак (2,6 - 6,4 мг)

· Буккальные пролонгированные формы (!): Тринитролонг (1-2 мг)

· Пластыри и диски: Депонит, Нитродерм ТТS

· Накожные пролонгированные формы (6-24 часа): Нитро-мазь, Мазь нитробид, Мазь нитронг

2. Изосорбид динитрат (1-6 часов, эталонный препарат для приема внутрь). Аэросонит, ТД-спрей Изо Мак, Изодинит.

Пролонгированные формы (6-24 часа): Нитросорбид (20 мг), Изо Мак, Изокард, Изокет, Кардикет, Динитросорбилонг (букк.)

3. Изосорбида-5-мононитрат (акт. метаболит И-Д)

Пролонгированные формы (6-24 часа): Монизол, Моносан, Моночинкве, Оликард, Эфокс

Пентаэритритила тетранитрат

Пролонгированные формы (4-6 часов): Пенталонг, Эринит

II. Нитратоподобные средства

· Нитропруссид натрия

· (для внутривенного медленного введения)

· Амилнитрит (только в военной медицине)

· Молсидомин (синтез окиси азота без участия SH-групп)

· Диласидом, Корватон, Сиднофарм

· Никорандил (также - активатор калиевых каналов)

· Нитрозотиолы (в стадии изучения)

Фармакодинамика:

Влияние на коронарное кровообращение:

• нитраты оказывают мощное коронаровазодилатирующее действие на крупные ветви, по-видимому, только при нарушенной функции эндотелия (атеросклероз), поэтому их эффект стали называть "заместительным", т.е. подобным эффекту эндогенного "фактора релаксации эндотелиального происхождения", структурно напоминающий окись азота (NO);

• антиагрегационная активность, вероятно связанная также с ФРЭП;

• способствуют улучшению коллатерального кровотока за счет расширения и увеличения количества действующих коллатералей;

• перераспределяют коронарный кровоток в сторону субэндокардиальных отделов;

Влияние на гемодинамику. Венозная дилатация приводит к: снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка, уменьшению размеров сердца; снижению напряжения стенки миокарда, укорачивается период изгнания, уменьшению ударного объема.

Влияние на потребность миокарда в кислороде: уменьшение конечно-диастолического и систолического давлений (пред- и постнагрузки) - приводит к снижению потребления кислорода миокардом.

Другие свойства: проявляют антиоксидантное действие; снижают вероятность развития аритмий по типу re-entry; оказывают фибринолитическое действие; предотвращают коронароспастические реакции.

Противопоказания к применению нитратов:

Абсолютные: аллергическая реакция на нитраты; повышенная чувствительность к нитратам; гипотензия и некорректированная гиповолемия (САД ниже 100 мм рт.ст); шок; левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением левого желудочка (КДД ЛЖ); острый инфаркт миокарда с низким КДД ЛЖ; перикардиальная констрикция и тампонада сердца; неадекватная церебральная перфузия;

Относительные: склонность больного к ортостатическим нарушениям; повышенное внутричерепное давление;

ассиметрическая гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелый аортальный или митральный стеноз; выраженная закрытоугольная глаукома.

 

Побочные явления:

• Головная боль (нитратная боль) - связана с расширением мозговых сосудов, чаще проходит при продолжении приема нитратов. Рекомендуется комбинация нитратов с ментолом (капли Вотчала), предварительное применение 40 мг анаприлина или 10 мг коринфара под язык за час до приема нитрата.

• Шум в ушах.

• Тошнота, рвота.

• Гипотония (более чем на 10-15 мм рт.ст от исходного). При выраженной гипотонии может ухудшаться коронарный кровоток, возможно появление симптомов церебральной недостаточности.

• Ортостатический коллапс. Оптимально применение нитратов в положении сидя, но не лежа. Предшествующий прием алкоголя, диуретиков, жара - повышаю риск данного осложнения.

• Тахикардия (более, чем на 10-12 уд/мин от исходного).

• Брадикардия - устраняется введением атропина.

• Метгемоглобинемия - развивается крайне редко при длительном применении больших доз нитратов.

• Обострение глаукомы из-за расширения сосудов глаз в настоящее время подвергается сомнению.

• Местное жжение под языком (табл. нитроглицерина).

• Контактный дерматит - развивается крайне редко.

• Изменение скорости реакции - под действием нитратов может достигать такой выраженности, что влияет на вождение автомобиля.

 

Взаимодействия:

• Барбитураты, повышая активность микросомальных ферментов, ускоряют метаболизм нитратов;

• Гипотензивные средства, вазодилататоры, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, новокаинамид, хинидина сульфат и этиловый спирт - могут усилить гипотензивное действие нитроглицерина;

• Рационально сочетание пролонгированных препаратов нитроглицерина с -адреноблокаторами для потенциирования их антиангинального действия и уменьшения побочных эффектов;

• Благоприятно сочетание нитратов с ацетилсалициловой кислотой (1 г), за счет повышения уровня нитроглицерина в плазме, и антиагрегантного действия;

• Нитроглицерин ослабляет действие внутривенно введенного гепарина;

• Донаторы SH-групп (унитиол, метионин, каптоприл) восстанавливают сниженную чувствительность к нитратам при развитии толерантности к последним в результате длительного применения больших доз нитратов.