Фармакодинамика наркотических анальгетиков

Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способнос­тью взаимодействовать с опиатными рецепторами. Выделяют несколько типов таких рецепторов: µ, δ, χ, σ, υ, причем каждый из них может иметь подтипы. Эти рецепторы обнаружены в различных отделах ЦНС, имеющих непосред­ственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плот­ность опиатных рецепторов выявлена в боковых отделах спинного мозга и головном мозге. Были выделены эндогенные соединения - пептиды с опиато­подобными свойствами, способные воздействовать на специфические рецеп­торы, они получили название «эндорфины» - эндогенные, морфины. Наиболее близок к морфину по фармакологическим характеристикам β-эндорфин. Вы­делены также короткие пептиды: метэнкефалин и лейэнкефалин. Содержа­ние этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндорфины и ЛС из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие - заметно повышать порог восприя­тия боли путем влияния на µ -, β- и χ-рецепторы. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в торможении пу­тей передачи болевых сигналов.

Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с воздействием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга.

Ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков - про­тивоболевое действие. При этом длительно существующая, хроническая боль ослабляется лучше, чем острое болевое ощущение. Не только понижается вос­приятие болевых ощущений, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но оцениваются боль­ными как малоактуальные.

Эйфория развивается при использовании морфина и других наркотических анальгетиков. Это чувство эмоциональной удовлетворенности, устранение стра­ха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после введения морфина воз­можно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта.

Седативное действие довольно типично для наркотических анальгетиков, в частности для морфина. Оно проявляется сонливостью, снижением двигатель­ной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выпол­нение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глу­бокий сон.

Влияние на дыхание у наркотических анальгетиков проявляется его угнете­нием. Это действие препаратов связано как с прямым тормозящим воздей­ствием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его ней­ронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Высокое содержание двуокиси углерода поддерживает компенсаторное обеспечение фун­кции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации устраняет стимулирующее дей­ствие двуокиси углерода, что даже может вызвать апноэ.

Умеренное снижение функции дыхания при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков вполне компенсируется у большинства пациен­тов. Однако у больных с патологией органов дыхания, хронической сердечной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением возможно раз­витие тяжелой дыхательной недостаточности.

Влияние на кашлевой центр - хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты этой группы угнетают кашлевой рефлекс. Однако подавление кашля может способствовать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию или усугублению бронхиальной обструкции.

Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальге­тиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного моз­га. В связи с этим при введении морфина и его аналогов возможны тошнота и рвота. Впрочем, при наращивании дозы эти препараты, наоборот, могут угне­тать рвотный центр.

Влияние на глаз в виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепных нервов. Толерантность к миозу практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становят­ся точечными и не реагируют на свет.

Морфин оказывает стимулирующее влияние на ядра блуждающего нерва. В связи с этим может развиваться брадикардия.

Ряд наркотических анальгетиков повышают рефлекторную возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Влияние на скелетную мускулатуру наиболее выражено у фентанила.

 

Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного трак­та. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляет­ся перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых масс, поэтому при применении наркотических анальгетиков запоры - весьма частое явле­ние. Спазм сфинктера Одди вызывает резкое повышение давления в желч­ном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению уровня амилазы и липазы в плазме крови.

Аналогичным образом повышается тонус мочевых путей. Это может при­вести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной желе­зы. Ухудшается состояние пациентов с мочекаменной болезнью. Кроме того,в связи с усилением образования антидиуретического гормона и уменьшени­ем почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез.

Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным дей­ствием, так и с влиянием препаратов на гладкую мускулатуру матки.

Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах суще­ственно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина возможна умеренная брадикардия. В связи с повышением высвобождения ги­стамина могут расширяться сосуды. Способность морфина понижать АД сле­дует учитывать у больных с гиповолемией.

Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появ­ление зуда (из-за действия гистамина), потливости.

Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторном введении препаратов в терапевтических дозах. Эффективность постепенно снижается, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальгетическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание.

Фармакокинетика наркотических анальгетиков. Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) сравнительно хорошо всасываются. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. В связи с этим биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря метильной группе в его структуре. Биодоступность морфина при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный мета­болизм морфина нарушается.

Опиаты довольно слабо связываются с белками плазмы крови: морфин на 35%, кодеин всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределя­ются из системного кровотока и поступают в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мус­кулатуре. Они хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

Морфин - агонист опиатных рецепторов с преимущественным воздей­ствием на µ-рецепторы. Препарат обладает выраженным антиноцицептивным и противошоковым действием, возбуждает центр блуждающего нерва, повы­шает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, мочевого пузыря). Препарат ослабляет пе­ристальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном вве­дении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается 3-5 ч. Пролон­гированная форма морфина (морфилонг) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие до 22-24 ч.

Омнопон - смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверина гидрохлорид. Препарат обладает анальгезирующим и спазмолитическим дей­ствием.

Промедол - синтетический препарат, по анальгетическому действию в 2- 4 раза слабее морфина. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, однако повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты.

Просидол - наркотический анальгетик, по свойствам близкий к промедолу. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч.

Фентанил по анальгетической активности в 100 раз превосходит мор­фин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин пос­ле внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхатель­ный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность. Применяется в сочетании с дроперидолом для нейролептанальгезии.

Бупренорфин (сангезик) относится к частичным агонистам опиатных ре­цепторов. Эффективно влияет на µ,- и κ-рецепторы. Превосходит по выражен­ности противоболевого действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом. Вместе с тем слабее угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в плане развития лекарственной зависимости. Сублингвальные таблетки бупренорфина могут применяться в экстремальной медицине при оказании неотложной помощи большому количеству пораженных. При внутривенном вве­дении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие 6-8 ч.

Буторфанол (морадол) относится к агонистам-антагонистам опиатных ре­цепторов (стимулирует κ- и блокирует µ-рецепторы). По анальгетической активности превосходит морфин, по сравнению с которым в меньшей степе­ни угнетает дыхание и реже вызывает лекарственную зависимость. Не оказы­вает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия 3-4 ч.

Трамадол - наркотический анальгетик со смешанным механизмом дей­ствия. Активирует опиатные µ-, κ- и β-рецепторы, обладает анальгетическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника и ды­хание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч.

Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных со­единений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфи­на в крови обнаруживаются его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% введенной дозы инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтра­ции в неизмененном виде. Следы морфина в моче можно обнаружить в тече­ние 48 ч, хотя 90% дозы экскретируется в 1-е сутки.

При нарушении выдели­тельной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вов­лекается в гепатокишечную рециркуляцию.

Кодеин частично (10% введенной дозы) превращается в морфин в ходе метаболизма в печени. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками.

Промедол отличается сравнительно хорошей биодоступностью, поэтому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последую­щей конъюгацией.

Фентанил имеет сравнительно малый Т_1/2 - 2-4 ч. Препарат быстро пере­распределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткани, поэтому его эффект весьма кратковремен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования и гидроксилирования. Несмотря на кратковременность действия, фентанил довольно медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата.

Основные показания и клинико-фармакологические подходы к выбору нарко­тических анальгетиков.

Наркотические анальгетики, в частности морфин, на­ходят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при инфаркте миокарда, переломах костей, ожогах.

Наркотические анальгетики используют для премедикации и потенциро­вания эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять для эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание сегментарное, системные НЛР сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно также использовать фентанил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил хорошо растворяется в липидах и имеет низкую гидрофильность. Он активно проникает че­рез тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и поэтому меньше угнетает центр дыхания.

Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в после­операционном периоде. Для этих целей чаще используют промедол, посколь­ку морфин в этой ситуации может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запоры.

Некоторые препараты, в частности промедол, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнете­ния дыхания у новорожденного.

При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в после­операционном периоде при операциях на желчных путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероят­ность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почеч­ной колик можно применить промедол или омнопон. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчных и мочевых путей.

Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков для пре­дупреждения болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреж­дение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за затруднения диагностики в дальнейшем.

Морфин находит применение в неотложной терапии острой левожелудоч­ковой сердечной недостаточности (отека легких). Его терапевтическое дей­ствие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции).

Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Однако при обильной вязкой мок­роте эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиаль­ную проходимость и усиливать бронхообструкцию.

Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, хотя сегодня для этих целей используют иные препараты, например лоперамид.

Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптомати­ческой) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости, стре­мясь к максимальному облегчению страданий обреченного больного.

В России успешно применяется схема терапии хронического болевого син­дрома, предложенная МНИОИ им. П.А. Герцена (1993):

· при слабой боли рекомендуется ненаркотический анальгетик в сочета­нии со вспомогательными средствами;

· при умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты;

· при сильной боли применяют бупренорфин внутримышечно или внутри­венно в сочетании со вспомогательными средствами. Удобны для использова­ния сублингвальные таблетки по 0,2-0,4 мг, которые дают каждые 6-8 ч.

Неинвазивное введение наркотических анальгетиков. В последние годы в связи с появлением новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков отдают предпочтение неинвазивным методам введения препара­тов, пролонгированным формам кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуется DHCконтинус (дигидрокодеина тартрат - таблетки с систе­мой контролируемого высвобождения активного вещества).

При сильной боли можно использовать МСТ континус (морфина сульфат - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

 

Хороший обезболивающий эффект дает трансдермальная терапевтическая система Дюрогезик, которая представляет собой пластырь, содержащий фен­танил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, терапию начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/ч. При переходе от других наркотичес­ких анальгетиков к Дюрогезику необходимо подсчитать предшествовавшую суточную потребность в анальгетике.

HJIPнаркотических анальгетиков. Основные НЛР наркотических анальге­тиков связаны с их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапев­тических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублени­ем, поэтому объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов в связи с возможным развитием апноэ. Особенно это касается пожилых больных и де­тей первых лет жизни. К действию опиатов повышено чувствительны боль­ные гипотиреозом и болезнью Аддисона.

У пациентов с ХОБЛ, эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма представ­ляют особенную опасность при применении наркотических анальгетиков у больных бронхиальной астмой.

При использовании наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного. В этих случаях отдают пред­почтение промедолу. Обычно этот препарат не влияет на новорожденного, хотя при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах в соче­тании с некоторыми другими ЛCтакже возможно угнетение дыхания у мла­денца.

Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к раз­витию запора, что особенно нежелательно в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запо­ры - стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина неза­висимо от длительности их применения. У ряда пациентов бывает рвота, тре­бующая применения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина.

Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давле­ние, в связи с чем возникает выраженная головная боль.

Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 нед ежедневного применения терапевтических доз. Толерантность быстрее формируется при частом применении больших доз и имеет перекрестный ха­рактер. При ослаблении действия, например, промедола будет снижена эф­фективность и морфина, и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность меньше. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности к агонистам и агонистам-антагонистам опиатных рецепторов.

Лекарственная зависимость. Повторное использование наркотических аналь­гетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее форми­рования и выраженность неодинаковы при применении различных препаратов. На первых этапах зависимость психическая. Причиной ее формирования явля­ются эйфория и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зави­симость с возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстинен­ции зависит от того, какой препарат использовали. Наиболее выражен синдром отмены при использовании морфина (или героина у наркоманов). В первые 6- 10 ч после лишения препарата постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотече­ние и насморк. Все эти проявления усиливаются в первые 24 ч. Затем у больно­го расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развиваются понос, рвота. Повы­шаются АД и температура тела, достигая максимума на 3-4-й день. Субъектив­ные ощущения крайне тяжелые и достигают пика через 2-3 дня после лишения наркотического анальгетика, постепенно ослабевая к 5-10-му дню.

Синдром отмены при использовании агонистов-антагонистов менее выра­жен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахи­кардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости.

Острый синдром отмены можно наблюдать на фоне регулярного приема опиоидных агонистов при введении антагониста (налоксон) либо агониста-антагониста.

Абстинентный синдром бывает у младенцев, рожденных женщинами-наркоманками. В первые часы после рождения у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение дыхания с возможным возникновением гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с вы­сокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температу­ра тела. Выраженная абстиненция может вести к нарушению адаптации ново­рожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть.

При тяжелом абстинентном синдроме у новорожденного его приходится корректировать с помощью медикаментов. Обычно рекомендуется использо­вать фенобарбитал в суточной дозе 6-9 мг/кг, разделенной на 3 приема, в течение 2 нед с уменьшением дозы после устранения признаков гипервозбу­димости. При судорогах необходима гораздо большая доза фенобарбитала.

Острое отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы осо­бенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании нар­команами синтетических фентанилов.

 

 

Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшую значимость имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и развитие других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна-Стокса). Дыхание становится поверхност­ным. Развиваются гипоксемия, гипоксия и ацидоз. Повышение содержания углекислоты в крови ведет к расширению сосудов мозга, что в свою очередь способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях раз­вивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу при­соединяется метаболический, нарушается водно-электролитный баланс. Воз­можно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами.

Мочеиспускание и дефекация задержаны. В связи с высвобождением гис­тамина могут наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагности­ческий признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Температура тела сначала повышается, а затем наблюда­ется гипотермия.

Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут раз­виваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют коматозному состоянию.

В диагностике отравления наркотическими анальгетиками значительную помощь можег оказать определение этих соединений в биологических жидко­стях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим призна­ком является реакция больного на налоксон. Введение этого препарата вы­полняет и лечебную функцию.

Налоксон - конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон - конкурентный антагонист, при отравлении большими дозами опиатов требуются и большие количества налоксона, обыч­но 0,4-2 мг. Следует помнить, что налоксон достаточно быстро выводится из организма. Т_1/2 30-80 мин, поэтому при отравлении наркотическими анальге­тиками длительного действия его нужно вводить повторно.

Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно приме­нить антагонист опиатов налтрексон.

Налорфин - агонист-антагонист нарко­тических анальгетиков в настоящее время не используют.

Морфин поступает из крови в желудочно-кишечный тракт, поэтому при лечении таких отравлений необходимы повторное введение сорбентов и про­мывание желудка.

Взаимодействие с другими ЛС. Наркотические анальгетики комбинируют с другими ЛС для усиления обезболивающего действия, наиболее часто с ней­ролептическими средствами. Сочетание фентанила и дроперидола носит на­звание «таламонал» (1 мл таламонала содержит 2,5 мг дроперидола и 0,05 мг фентанила) и применяется для нейролептаналгезии. Для премедикации применяют сочетание промедола и дроперидола.

Анальгетический эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бензодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилиза­торов и анальгетиков получило название атаралгезии. Из транквилизаторов обычно используют диазепам, а из анальгетиков - фентанил. Для премедика­ции и обезболивания в послеоперационном периоде находит применение со­четание промедола и диазепама.

В последние годы обнаружено потенцирующее действие трициклических антидепрессантов в отношении противоболевого эффекта анальгетиков. Со­четание промедола с амитриптилином или имипрамином обеспечивает устранение боли в послеоперационном периоде на 9- 12 ч. Показана хорошая эф­фективность комбинации фентанила с трициклическими антидепрессантами у больных с длительным болевым синдромом при инфаркте миокарда. Важно, что гемодинамические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии.

Эффективность опиоидов можно блокировать введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальге­тиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр и противо­болевое действие.