Фармакодинамика и механизм действия.

Препаратам этой группы свойственны:

· анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тре­вогу, страх и беспокойство);

· седативное и у ряда препаратов снотворное действие;

· миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);

· противосудорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее дей­ствие (медазепам, оксазепам).

Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС, которое обусловлено взаимодествием нейромедиа­тора ГАМКсо специфическими ГАМК-рецепторами. ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепторов увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем са­мым стабилизируя потенциал покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМК_Д- рецептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности α-субъединицы рецептора). Бензодиазепины, при­соединяясь к ГАМК-рецептору, изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМК с рецептором и проницаемость хлор­ных каналов.

При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя, воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быст­рых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз транквилизаторов, значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.

Показания. Невротические и тревожные расстройства, нарушения сна, те­рапия алкогольной абстиненции.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, грудное вскармливание, злоупотреб­ление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.

НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при длительном приеме), нарушения функции пе­чени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.

Диазепам (валиум, реланиум, седуксен)

Фармакодинамика. Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Дает выра­женный противосудорожный эффект.

Оказывает дозозависимое действие на ЦНС: в малых дозах (2-15 мг/сут) - стимулирующее, в больших (15 мг/сут и выше) седативное. Устойчивый эф­фект препарата наблюдается к 2-7-му дню лечения.

На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном син­дроме в случаях хронического алкоголизма ослабляет острое состояние ажита­ции, тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медлен­ным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовид­ную мышцу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасыва­ние быстрое. Биодоступность 90%.

Время достижения максимальной концентрации 60-90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 1-2 нед.

Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98-99% до фар­макологически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам) производных.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барь­ер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентра­циях, соответствующих 0,1 концентрации в плазме крови.

Выводится почками 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т_1/2 3 ч) следует продолжительная фаза (Т_1/2 48 ч).

Т_1/2 может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недоста­точностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных мета­болитов значительное.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, оральные контрацептивы, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) увеличивают Т_1/2 и усиливают действие диазепама.

Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипси­хотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Антацидные средства замедляют всасывание диазепама из желудочно-кишечного тракта. Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут препятствовать конъ­югации диазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.

Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают активность диазепама. Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седа­тивное действие.

Медазепам (мезапам, рудотель)

Оксазепам (нозепам, тазепам)