Пенициллиназоустойчивые пенициллины

Оксациллин - спектр антимикробного действия тот же, что и у природных пенициллинов, а также пенициллиназообразующие стафилококки; активность оксациллина в отношении пенициллиназообразующего стафилакокка выше, чем у пенициллина.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины):

• ампициллин, амоксициллин - к спектру антимикробного действия природных пенициллинов добавляется активность к энтерококкам, сальмонеллам, шигеллам, протею мирабилис, кишечной палочке и гемофильной палочке;

• карбенициллин, тикарциллин (карбоксипенициллины);

• азлоциллин, пиперациллин (уреидопенициллины) - тот же, что и у ампициллина, а также бактероиды (в высокой концентрации) и часть штаммов синегнойной палочки.

По возрастанию антипсевдомонадной активности «антисинегнойные» пенициллины располагаются в такой последовательности: карбенициллин, азлоцилин, пиперациллин.

Таблица 26-1. Грамположительная и анаэробная активность пенициллинов

Таблица 26-2. Грамотрицательная активность пенициллинов

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические свойства пенициллинов приведены в табл. 26-3-26-5.

Таблица 26-3. Фармакокинетические характеристики пенициллинов

Окончание табл. 26-3

* Наиболее высокой биодоступностью (93%) обладают специальные растворимые таблетки амоксициллина - флемоксин солютаб.

Таблица 26-4. Фармакокинетические параметры полусинтетических пенициллинов

Таблица 26-5. Пути элиминации и метаболизма пенициллинов

Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются в желудке, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин - 75-93%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приёме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причём пища значительно снижает их биодоступность. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75%.

Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, они создают более низкие по сравнению с натриевой солью бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови, обладают пролонгированным действием, поэтому их иногда называют «депо-пенициллинами». Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - 3-4 нед.

Бензилпенициллин применяют внутримышечно, можно вводить внутривенно капельно; при менингитах возможно эндолюмбальное введение натриевой соли.

Максимальная концентрация бензилпенициллина в сыворотке крови зависит от величины вводимой дозы, однако при введении среднетерапевтической разовой дозы (1 000 000 ЕД для чувствительных микроорганизмов) концентрация его быстро снижается и уже через 6 ч оказывается ниже средней терапевтической концентрации; средняя терапевтическая концентрация 0,2 ЕД/мл. Для высокочувствительных микроорганизмов средняя терапевтическая концентрация

равна 0,06 ЕД/мл (стрептококки группы А, пневмококки). Для бактерицидного действия на малочувствительные микроорганизмы и для преодоления вторичного снижения чувствительности многих штаммов грамположительных микроорганизмов концентрация пенициллина в сыворотке крови должна превышать среднюю терапевтическую концентрацию в 5-10 раз. Это может быть достигнуто введением больших доз препарата (5-50 млн ЕД/сут). Режим введения бензилпенициллина зависит от локализации и тяжести поражения. Суточную дозу препарата, составляющую для взрослых 4 000 000-24 000 000 ЕД, разделяют не менее чем на 4 инъекции, а при использовании больших доз - не менее чем на 6 инъекций.

Возможно сочетание внутривенного капельного и внутримышечного введения. Бензилпенициллина натриевую соль можно вводить в полости для быстрого получения бактерицидного уровня концентрации.

Связь с белком бензилпенициллина невысокая - 35-60%. При парентеральном введении антибиотик быстро и хорошо проникает в лёгкие, печень, почки, миометрий, несколько хуже - в миокард, костную ткань. Концентрация бензилпенициллина в большинстве тканей существенно ниже (в 2-3 раза) плазменной. В серозные и синовиальные полости бензилпенициллин проходит медленно и обнаруживается там в низких концентрациях. В высоких концентрациях препарат содержится в жёлчи и моче. Через ГЭБ препарат проникает умеренно, у больных менингитом проницаемость ГЭБ повышается. Высокая проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина наблюдается также у недоношенных и новорождённых. Также незначительно проникает во внутриглазную жидкость, ткани простаты.

Препарат хорошо проходит через плацентарный барьер. Концентрация пенициллина в крови плода составляет 10-50% его уровня в крови матери. Первые 6 дней жизни ребёнка в связи с незрелостью фильтрационной функции почек препарат можно вводить 2 раза в сутки.

Природные пенициллины длительного действия (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) вводятся в виде взвеси только внутримышечно. При применении этих препаратов не достигаются высокие концентрации в крови, поэтому их нельзя использовать при тяжёлых острых инфекциях.

Феноксиметилпенициллин - кислотоустойчивая форма пенициллина, применяется внутрь натощак для лечения нетяжёлых инфекционных заболеваний у детей старше 2 лет. Спектр действия такой же, как и у бензилпенициллина, однако концентрация в плазме крови значительно ниже. Концентрация в плазме крови взрослых после при- ёма внутрь составляет 0,5 г феноксиметилпенициллина и аналогична

внутримышечному введению 300 000 ЕД бензилпенициллина (1 мг = 1610 ЕД пенициллина). Назначают взрослым по 0,5-1,0 г 4 раза в день, возможно чередование его с бензилпенициллином: утром и вечером бензилпенициллин, днём 2-3 раза феноксиметилпенициллин.

Оксациллин кислотостабилен, может назначаться не только парентерально, но и внутрь. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1 ч после приёма внутрь. Имеет большое сродство к белкам плазмы (88-95%) и плохо проникает через ГЭБ и в серозные полости.

Ампициллин - кислотоустойчивый препарат, хорошо всасывается при приёме внутрь. Парентеральное применение ампициллина позволяет получить концентрацию в крови в 2-3 раза выше, чем при приёме внутрь. C_max в крови после приёма внутрь отмечается через 1-2 ч. Связь с белком низкая (10-31%).

При внутримышечном и внутривенном введении препарат хорошо проникает в ткани, распределяясь в них равномерно в достаточных концентрациях. При менингите концентрация ампициллина в цереброспинальной жидкости составляет 30-35% плазменной. По остальным фармакокинетическим характеристикам антибиотик мало отличается от других полусинтетических пенициллинов.

Амоксициллин по спектру действия практически не отличается от ампициллина, лучше всасывается (биодоступность 95%). В толстом кишечнике концентрация амоксициллина невелика, и применять его для лечения кишечных инфекций нецелесообразно.

Карбенициллин - кислотолабильный препарат. Назначают парентерально. Хуже по сравнению с ним проникает в ткани и серозные полости, через ГЭБ. Связь с белком - 26-47%. В высоких концентрациях содержится в жёлчи и моче.

Карфециллин - фениловый эфир карбенициллина. Активен при приёме внутрь, гидролизуется в ЖКТ с освобождением карбенициллина и фенола. Спектр действия препарата такой же, как у карбенициллина. Набольшее значение имеет активность препарата в отношении Pseudoomonas aeroginosa и Proteus spp. всех видов (индолположительных и индолотрицательных). По фармакокинетике принципиальных отличий от ампициллина не имеет, выводится почками. Применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей.

Азлоциллин и пиперациллин вводят внутривенно. Т₁/₂ составляет 0,9-1,3 ч и 1 ч соответственно. Метаболизируется около 30%. Выводятся преимущественно почками в неизменённом виде. Хорошо проникает в жёлчь и бронхиальный секрет, пиперациллин - ещё и в костную ткань. Назначают по 1 -2 г 4 раза в день.

Распределение

Пенициллины распределяются во многие органы, ткани и биологические жидкости. Создают высокие концентрации в лёгких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие уровни в жёлчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в простату. При менингите проницаемость ГЭБ увеличивается.

Метаболизм

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизменённом виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%).

Выведение

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Бензилпенициллин выводится почками в неизменённом виде путём фильтрации и секреции. Несмотря на почечный путь экскреции, препарат может использоваться у больных с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности в стандартных режимах. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин сокращается количество инъекций

(с 4 до 3).

Т_1/2 составляет в среднем около 1 ч (кроме депо-пенициллинов) и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют два пути элиминации - почки и билиарную систему. Их Т_1/2 в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%.

Нежелательные лекарственные реакции

Обычно пенициллины хорошо переносятся. Наиболее частыми побочными эффектами пенициллинов являются аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типа: крапивница, сыпь, отёк Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Аллергия является перекрёстной ко всем антибиотикам пенициллиновой группы.

У некоторых пациентов с аллергией на цефалоспорины может отмечаться аллергия и на пенициллины (15-18%).

При применении аминопенициллинов иногда отмечается неаллергическая «ампициллиновая» макулопапулёзная сыпь (5-10%), которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата. «Ампициллиновая» сыпь отмечается у 75-100% пациентов с инфекционным мононуклеозом, получающих аминопенициллины.

Терапевтический диапазон доз природных пенициллиновх настолько велик, что позволяет использовать дозы препаратов, составляющие 500 000 ЕД/кг в сутки и более. Бензилпенициллин в этих дозах может оказывать нейротоксическое действие при повышении проницаемости ГЭБ (у новорождённых, при токсикозах, гипоксических состояниях, менингитах).

Может отмечаться неврологическая симптоматика: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллин прокаина).

Со стороны ЖКТ могут быть боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторзащищённых пенициллинов). При использовании оксациллина в дозах более 6 г/сут или ингибиторзащищённых пенициллинов могут отмечаться нежелательные лекарственные реакции со стороны печени.

При применении карбенициллина, высоких доз натриевой соли бензилпенициллина может развиться гипернатриемия, что может сопровождаться появлением или усилением отёков у пациентов с сердечной недостаточностью, повышением АД (корригируется применением солей калия).

При парентеральном применении пенициллинов возможны местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении, флебиты при внутривенном введении (чаще при применении карбенициллина).

Введение депо-пенициллинов (бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин) может приводить к развитию сосудистых осложнений: синдрома Онэ (ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию), синдрома Николау (эмболия сосудов лёгких и головного мозга при введении в вену). Во избежание подобных осложнений следует соблюдать правила введения депо-пенициллинов: препараты вводятся строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении; непосредственно перед введением препарата

необходимо потянуть поршень шприца на себя, чтобы убедиться в том, что игла не находится в сосуде.

Возможны гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда тромбоцитопения (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

Очень редко со стороны почек могут отмечаться транзиторная гематурия (оксациллин); интерстициальный нефрит.

Формы для приёма внутрь (за исключением амоксициллина) лучше принимать натощак.

Показания к применению

Природные пенициллины. В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгированных) или оральных лекарственных форм природных пенициллинов при следующих состояниях: инфекциях, вызванных S. pyogenes, и их последствиях (тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма); пневмококковых инфекциях (пневмония, менингит, сепсис); инфекциях, вызванных другими стрептококками (инфекционный эндокардит - в комбинации с гентамицином или стрептомицином, профилактика эндокардита в стоматологии - феноксиметилпенициллин), менингококковой инфекции; сифилисе; лептоспирозе; клещевом боррелиозе; газовой гангрене; актиномикозе.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проникают через ГЭБ, их не применяют для лечения тяжёлых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением сифилиса (кроме нейросифилиса), рожистого воспаления, скарлатины, длительной профилактикой ревматической лихорадки.

Феноксиметилпенициллин применяется для лечения лёгких и сред- нетяжёлых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожистое воспаление).

В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпирическое применение при гонорее не оправдано.

Оксациллин применяется при предполагаемой или подтверждён- ной стафилококковой инфекции различной локализации: инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; а также при пневмонии.

Аминопенициллины и ингибиторзащищённые аминопенициллины. Основные показания к применению этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обоснованно при лёгких и неослож- нённых инфекциях, а их ингибиторзащищённых производных - при

более тяжёлых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазпродуцирующих бактерий. Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приёма внутрь более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин + клавуланат.

Препараты данной группы применяются для лечения бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей (средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); внебольничных инфекций мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит); менингита, вызванного гемофильной палочкой или L. monocytogenes (ампициллин в высокой дозе внутривенно); терапии эндокардита (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином) и его профилактики; лечения кишечных инфекций - шигеллёза, сальмонеллёза (ампициллин); эрадикации H. pylori (амоксициллин).

Дополнительными показаниями являются инфекции кожи и мягких тканей; интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, периоперационная профилактика в хирургии.

Карбоксипенициллины, уреидопенициллины и их ингибиторзащищён- ные соединения. Карбоксипенициллины в настоящее время потеряли клиническое значение и практически полностью вытеснены пиперациллином или комбинированными препаратами (тикарциллин/клаву- ланат, пиперациллин + тазобактам). Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) в комбинации с аминогликозидами применяются при синегнойной инфекции (в случае чувствительности P. aeruginosa).

Тикарциллин + клавуланат и пиперациллин + тазобактам используются для лечения тяжёлых, преимущественно нозокомиальных, смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различной локализации, таких, как инфекции дыхательных путей (нозокомиальная пневмония, включая вентиляционную; эмпиема плевры, абсцесс лёгкого); инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу); интраабдоминальные и тазовые инфекции; послеродовые гнойно-септические осложнения; инфекции желчевыводящих путей, жёлчный перитонит, абсцессы печени; осложнённые инфекции мочевыводящих путей; инфекции на фоне нейтропении.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм в отношении синегной палочки проявляют азлоциллин и пиперациллин с аминогликозидами и ципрофлоксацином. Оксациллин не следует сочетать с рифампицином ввиду антагонизма. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск развития

«ампициллиновой» сыпи. Требуется соблюдать осторожность при сочетании антисинегнойных пенициллинов с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.