Взаимодействие между антибиотиками

Комбинация антимикробных препаратов выбирается для расширения спектра антибактериальной активности и/или усиления терапевтического эффекта. Синергидный эффект возникает при сочетании двух препаратов бактерицидного действия; двух бактериостатических пре-

паратов; бактерицидного препарата (нарушающего функцию цитоплазматической мембраны) с бактериостатическим. Антагонистический эффект наблюдается при назначении бактериолитических препаратов, нарушающих синтез микробной стенки (т.е. действующих только в фазе деления клетки), с бактериостатическими (блокирующими фазу деления) препаратами.

Помимо фармакодинамического взаимодействия химиопрепаратов, следует учитывать возможность их физико-химической (фармацевтической) несовместимости, что, однако, не является противопоказанием к их комбинированному назначению (например, пенициллин и гентамицин вводятся в разных шприцах и капельницах).

Несовместимы в одних растворах следующие препараты:

• пенициллины с витаминами С, группы В, гентамицином;

• ампициллин с гидрокортизоном;

• карбенициллин с канамицином, гентамицином;

• тетрациклины с сульфаниламидами, гидрокортизоном, солями кальция, бикарбонатом натрия;

• все антибиотики с гепарином.

Лучшее правило: всегда вводить антибиотики раздельно! Комбинированное назначение антибиотиков используют для:

• повышения антибактериальной эффективности (лечение тяжё- лых инфекций до установления бактериологического диагноза);

• замедления развития резистентности при хронической инфекции (туберкулёз, лепра, хронический бронхит);

• снижения дозы противомикробного препарата с выраженным токсическим действием без снижения эффективности терапии.

Примеры рациональных комбинаций АМП приведены в табл. 26-29.

Таблица 26-29. Фармакодинамическое взаимодействие антибиотиков

Окончание табл. 26-29

Выведение (элиминация). Взаимодействие ЛС на уровне выведения

Основные пути элиминации ЛС - экскреция и метаболизм (биотрансформация - см. выше). Лекарственные препараты выводятся из организма преимущественно почками.

Другие органы, ткани и жидкости организма играют в этом процессе меньшую роль: лёгкие, грудное молоко (ко-тримоксазол, пенициллины, метронидазол, тетрациклины), пот, слёзы и выделения половых органов (пациент поднимает тревогу, если не был заранее предупреждён, что рифампицин окрашивает мочу, слёзную жидкость и другие жидкости организма в оранжево-красноватый цвет). Некоторые (рифампицин, тетрациклины, эритромицин, фторхинолоны и др.) антибиотики выводятся в высоком проценте с жёлчью, часть из них затем рециркулирует (после повторного всасывания выводятся с жёлчью, поддерживая высокую концентрацию ЛС в кишечнике). Эта фармакокинетическая характеристика антимикробного ЛС позволяет выбирать антибиотик для лечения холецистита и халангита, кишечных инфекций. Некоторые ЛС после выведения с жёлчью рециркулируют и окончательно в высоком проценте выводятся почками (тетрациклины), другие инактивируются в кишечнике (хлорамфеникол - при рециркуляции его неактивный метаболит реактивируется посредством гидролиза в кишечнике).

Выделение препарата почками происходит главным образом благодаря трём следующим процессам: клубочковой фильтрации, пассивной реабсорбции в канальцах, активной секреции в канальцах.

Примером препаратов, клиренс которых соответствует скорости клубочковой фильтрации, является (после поправки на связывание с

белками) гентамицин. Поскольку креатинин очищается в основном фильтрацией, измерение скорости почечного клиренса важно для оценки скорости клиренса этих ЛС (проба Реберга). На клиренс также могут влиять два других механизма - секреция и реабсорбция, но в этом случае их действия уравновешивают друг друга. При беременности скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70% и препараты, которые выделяются преимущественно почками, будут элиминироваться быстрее (клиренс ампициллина увеличивается во время беременности).

Некоторые препараты препятствуют активной канальцевой секреции, что является основой взаимодействия некоторых из них: пробенецид препятствует активной секреции пенициллина, пролонгируя его действие, фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, что может привести к появлению органотоксических эффектов - ототоксическому и нефротоксическому, вплоть до развития нефронекроза при длительном применении указанной комбинации; фуросемид подавляет также клиренс ампициллина и цефалоспоринов.

Фармакокинетические характеристики антибиотиков (процент выведения ЛС почками в неизменённом виде или в форме активных метаболитов) позволяют выбирать их для лечения инфекции мочевых путей (большая часть современных антибиотиков). При низком проценте выведения почками и высоком проценте выведения с жёлчью антибиотик не может быть применён для лечения инфекции почек (препараты группы эритромицина).

При выборе препарата для лечения инфекций мочеполовых органов следует учитывать кислотность мочи.

В зависимости от влияния кислотности мочи на активность различают следующие антибиотики.

1. Противомикробные препараты, эффективные при кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5): пенициллины, тетрациклины, 8-оксихи- нолины, хинолины, рифампицин, фурадонин, фуразолин.

2. Противомикробные препараты, эффективные при щелочной реакции мочи (рН 7,5-8,5): макролиды, линкомицин, аминогликозиды.

3. Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи: хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин, фуразолидон, циклосерин.

Для подкисления мочи используют аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, для подщелачивания - содовое питьё, щелочную минеральную воду.

В последние годы значительно расширилась информация о необходимости изменения режима дозирования антибиотиков при почечной

недостаточности (снижение дозы препарата или удлинение интервала между введением ЛС) в зависимости от уровня снижения клиренса креатинина или уровня креатина в сыворотке крови, при проведении гемодиализа, а по вновь создаваемым антибиотикам резерва - при пересадке почки.

Следует учитывать, что даже при нормальном клиренсе креатинина и концентрации мочевины в крови у пожилых людей почечный резерв снижен и после 70 лет необходимо уменьшение доз препарата.

Скорость почечной элиминации препаратов снижается при дегидратации, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, задержке мочи.

Выделяют антибиотики, режим введения которых корригируется при:

• заболеваниях желчевыводящих путей и печёночной недостаточности (хлорамфеникол, эритромицин, доксициклин, фузидовая кислота, рифамицины);

• заболеваниях почек и снижении CL креатинина;

• снижении клиренса креатинина ниже 80 мл/мин - аминогликозиды: карбенициллин, полимиксин В, тетрациклины (кроме доксициклина);

• снижении CL креатинина ниже 30 мл/мин - бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, цефалоспорины.

Сведения об особенностях режима дозирования некоторых антибиотиков при почечной недостаточности представлены в прил. 2.