Механизмы развития бактериальной резистентности к противомикробным средствам

Резистентность возможна у большинства микроорганизмов и обусловлена разнообразными механизмами.

• I механизм. Наиболее частым механизмом защиты бактерий от действия антибиотиков является продукция ферментов - β-лактамаз. Эти ферменты нарушают целостность β-лактамного кольца, что приводит к инактивации антибиотиков. β-Лактамазы часто вырабатывают такие микроорганизмы, как стафилококки, кишечная палочка, гонококки, анаэробы. β-Лактамазы делятся по субстратному профилю (пенициллиназы, цефалоспориназы, карбапенемазы и др.) и по локализации в микробной клетке генов, кодирующих продукцию β-лактамаз (хромосомные и плазмидные).

• II механизм - изменение участка микробной клетки, на который действует антибиотик (модификация мишени), это ведёт к тому, что антибиотик не может связаться с мишенью, на которую направлена его активность. Примером таких микроорганизмов является пенициллинрезистентный пневмококк.

• III механизм - изменение клеточных структур-мишеней для антибиотиков: синтез микробом нового дополнительного пенициллинсвязывающего белка - механизм «обходного пути». В отсутствие у микробов этого механизма β-лактамные антибиотики, связываясь с пенициллинсвязывающим белком, блокируют транспептидазы и карбоксипептидазы микроорганизмов, отвечающие за синтез пептидогликана клеточной стенки (механизм действия β-лактамов). Вследствие этого механизма резистентности, несмотря на действие антибиотика, жизнедеятельность микроорганизма не нарушается. Такой механизм характерен для стафилококков, устойчивых к метициллину®, оксациллину и другим пенициллинам и цефалоспоринам, ингибиторы β-лактамаз в этих случаях неэффективны.

• IV механизм - нарушение проницаемости клеточной стенки для β-лактамов. Такой механизм обусловливает устойчивость синегнойной палочки к β-лактамам.

• V механизм - активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс); β-лактамазы, продуцируемые грамположительными микробами, выделяются из клетки в межклеточное пространство, а продуцируемые грамотрицательными бактериями - не покидают клетку и циркулируют между наружной и внутренней мембранами. В настоящее время выделено более 200 видов β-лактамаз. β-Лактамазы делятся:

- по субстратному профилю - пенициллиназы, цефалоспориназы, карбапенемазы;

- по локализации в микробной клетке генов, кодирующих продукцию β-лактамаз, - хромосомные и плазмидные.

Наиболее распространённые β-лактамазы и их свойства представлены в табл. 26-27.

Таблица 26-27. Наиболее распространённые β-лактамазы и их свойства

Окончание табл. 26-27

Таблица 26-28. Влияние β-лактамаз на активность антибиотиков

β-Лактамазы типа 1а разрушают премущественно цефалоспорины, типа 3а - цефалоспорины и пенициллины, но не действуют на оксациллин, типа 4с - разрушают цефалоспорины и все пенициллины (в том числе и пенициллиназоустойчивые).

На протяжении последних 10 лет во всём мире отмечается значительный рост устойчивости возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций. При этом следует принимать во внимание уровень проблемы: региональный или локальный (стационар, отделение). Прежде всего, необходимо учитывать глобальные тенденции в раз-

витии антибиотикорезистентности, например появление и широкое распространение метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков, устойчивость у клебсиелл вследствие продукции β-лактамаз расширенного спектра действия. При всей важности учёта глобальных тенденций при планировании политики антибиотикотерапии более рационально опираться на результаты эпидемиологических исследований в конкретной стране, городе (регионе) или локальных исследований (особенно это важно при лечении нозокомиальных инфекций).

β-Лактамазы расширенного спектра действия способны разрушать пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений, монобактамы; AmpC β-лактамазы разрушают пенициллины, цефалоспорины I-III поколений, монобактамы. Из всех β-лактамов только карбапенемы отличаются высокой стабильностью к гидролизу всеми хромосомными и плазмидными β-лактамазами, в том числе β-лактамазами расширенного спектра действия.

Для преодоления резистентности, связанной с продукцией β-лактамаз, были разработаны соединения, способные подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторзащищённых) пенициллинов (амокси- циллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.) и цефалоспоринов (цефоперазон/сульбактам).

В последнее десятилетие серьёзную проблему представляют нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции; здесь отчётливо прослеживается две тенденции. Первая связана с изменением спектра возбудителей госпитальных инфекций, прежде всего в отделениях интенсивной терапии и реанимации, за счёт увеличения частоты грамположительных микроорганизмов, вызывающих тяжёлые формы инфекции (пневмонии, раневая инфекция, сепсис); вторая - с существенным повышением резистентности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения, в основном за счёт продукции ими β-лактамаз различных типов и классов. Резистентность обусловлена гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз (за счёт мутаций в регуляторных областях генома, усиливающих синтез фермента). Этот механизм обусловливает достаточно высокую частоту возникновения вторичной резистентности в процессе лечения цефалоспоринами III поколения у пациентов с тяжёлыми госпитальными пневмониями или сепсисом, вызванными Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). В настоящее время частота штаммов Enterobacter spp. - гиперпродуцентов хромосомных β-лактамаз, резистентных к

цефалоспоринам III поколения, в большинстве клиник Европы колеблется от 30 до 60%. Вторым важным механизмом развития резистентности микроорганизмов к цефалоспоринам является продукция плазмидных β-лактамаз расширенного спектра (наиболее часто отмечается у штаммов Klebsiella spp. - примерно 30%), гидролизующих все цефалоспорины III поколения.

Рутинные лабораторные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности, лаборатория может выдать врачу неправильный результат, что создаёт дополнительные сложности лечения этих инфекций.

Эти две тенденции стимулируют поиск новых антибактериальных препаратов, которые, с одной стороны, позволили бы преодолеть проблему мультирезистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций, особенно продуцентов β-лактамаз расширенного спектра, с другой стороны, обладали бы высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов.

Этот поиск привёл к созданию в середине 90-х годов XX в. ЛС, разрушающих β-лактамазы (сульбактам, клавулановая кислота), и созданию комбинированных препаратов (амоксициллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам, тикарциллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, цефоперазон + сульбактам) и двух новых цефалоспориновых антибиотиков, которые были отнесены к цефалоспоринам IV поколения, - цефепима и цефпирома®, имеющих широкий, хорошо сбалансированный противомикробный спектр.

Пневмококк не продуцирует β-лактамаз. Резистентность к лечению антибактериальными ЛС возникает из-за модификации пенициллинсвязывающих белков на поверхности клеточной стенки, в связи с чем для её преодоления бессмысленно использовать ингибиторы β-лактамаз.

В последние годы в ряде стран отмечается распространение пенициллинустойчивых пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, тетрациклину и ко-тримоксазолу; при этом в некоторых регионах устойчивость к макролидам превышает устойчивость к пенициллину. Наличие у пневмококка пенициллинрезистентности часто сопровождается мультирезистентностью в отношении других β-лактамных антибиотиков.

Устойчивость St. pneumoniae к пенициллину подвержена значительным региональным вариациям: до 50% резистентных штаммов в Венгрии (1992), 25-35% во Франции (1990), в Великобритании к пенициллину устойчивы только 3-4% микроорганизмов.

Распространённость пенициллинрезистентного пневмококка в России пока низкая (7,5% у детей и 9% у взрослых). Максимальный уровень резистентности к пенициллину наблюдается в Москве и крупных городах. Вместе с тем штаммов с высоким уровнем устойчивости (>0,2 мкг/мл) в России выявлено не было, а все микроорганизмы с промежуточной резистентностью сохраняли устойчивость к цефалоспоринам и амоксициллину. Около 65% штаммов пневмококков резистентны к тетрациклину, а 62% - к ко-тримоксазолу.

В условиях нашей страны препаратами выбора при лечении инфекций, вызываемых St. pneumoniae, являются аминопенициллины. При выделении пневмококка с минимальной подавляющей концентрацией пенициллина более 2,0 мг/л рекомендуется применение цефтриаксона или цефотаксима.