Противогрибковые лекарственные средства

Широкое применение антибактериальных и иммуносупрессивных средств привело к увеличению частоты грибковых поражений и увеличению потребности в противогрибковых средствах. Большинство грибов устойчиво к действию антибактериальных препаратов, лишь немногие химические соединения обладают угнетающим действием на патогенные грибы, и большинство из них весьма токсично.

В настоящее время противогрибковые препараты представлены несколькими группами, различающимися химическим строением. Все эти вещества подавляют рост и размножение грибов, патогенных для человека и животных. По клиническому применению их делят на 3 основные группы.

1. Препараты для лечения глубоких системных микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Многие противогрибковые средства обладают широким спектром действия и могут быть применены при различных грибковых заболеваниях.

Терапия противогрибковыми препаратами также относится к этиологическим видам лечения, и принципы её проведения такие же, как при проведении антибактериальной терапии.

Для лечение глубоких и системных микозов противогрибковые ЛС должны обладать специфичностью и фармакокинетическими свойствами, позволяющими создавать в поражённом органе фунгистическую и даже фунгицидную концентрацию. С учётом возрастающей резистентности грибов к противогрибковым ЛС выбор противогрибкового препарата, чаще комбинации ЛС, особенно при системных и глубоких микозах, должен проводиться с микробиологическим контролем. При грибковом поражении кожи, слизистых оболочек, ногтей, волосяных луковиц и т.д. важным фармакокинетическим параметром противогрибкового ЛС является «местная кинетика» - его способность проникать в кожу, накапливаться и длительно сохраняться в ногтях в фунгицидных концентрациях, волосяных луковицах и т.д., что определяет выбор ЛС.

Противогрибковые препараты имеют высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций, особенно при лечении системных и глубоких микозов, что определяет необходимость тщательно контролировать прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции.

• Препараты для лечения глубоких системных микозов:

- полиеновые антибиотики: амфотерицин В, амфоглюкамин (амфотерицин В + метилглукамин), микогептин;

- производные имидазола: кетоконазол (низорал), миконазол (дактарин);

- триазольные соединения: флукорик, флуконазол (дифлюкан), итраконазол (споранокс).

• Препараты для лечения кандидозов:

- полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, декамин, микогептин, натамицин (пимафуцин);

- производные имидазола: кетоконазол (низорал), миконазол (дактарин);

- растительные средства: оласкар (полынь метельчатая), календула, тысячелистник, ромашка и другие препараты.

• Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий:

- производные имидазола:

■ для местного применения: клотримазол (канестен); бифоназол (микоспор), тенонитрозол (атрикан);

■ для местного и системного (энтерального) введения: кетоконазол (низорал), миконазол (дактарин).

- производные триазола: флуконазол (дифлюкан), итраконазол (споранокс):

■ тербинафин (ламизил);

■ прочие: гризеофульвин, нитрофунгин, декамин, октатион и др. Мази: ундецин, цинкундан, раствор йода, кислоты салициловая, бензойная и др.

Для выявления грибковых поражений используют различные лабораторные методы исследования на грибы.

• Микроскопия нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.

• Микроскопия окрашенных препаратов биосубстратов. При этом важно обнаружить вегетирующие формы - почкующиеся клетки, мицелий и др.

• Посев материала на питательные среды для выявления вида и штамма гриба.

• Цитологическое исследование биосубстратов.

• Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).

• Иммунологические методы диагностики (выявление антител).

Полиеновые антибиотики

Нистатин, леворин, натамицин (пимафуцин) и амфотерицин В и амфоглюкамин (последние два препарата являются наиболее активными противогрибковыми соединениями).

Механизм действия. Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом клеточных мембран грибов, при этом мембрана клетки гриба повреждается, возможно, за счёт образования пор, что вызывает потерю водорастворимых катионов K+, NH⁴+, фосфора, вследствие чего возникают необратимые изменения и гибель гриба.

Нистатин: оптимум действия при рН 4,5-6,5 и температуре 25 °С. Активность его снижается при рН 7,0 и температуре тела, в присутствии солей магния, кальция, жирных кислот, цистеина, глутатиона, глюкозы, мальтозы, лактозы. Устойчивость к препарату развивается медленно. Подавляет рост большинства патогенных и сапрофитных грибов рода Candida. В больших концентрациях (более 100 мкг/мл) подавляет рост грамположительной флоры. В обычных концентрациях является бактериостатиком.

При приёме внутрь нистатин плохо всасывается и выводится с калом в неизменённом виде. В крови фунгистатические концентрации обнаруживаются лишь после приёма очень больших доз препарата

(10 млн ЕД). Препарат показан для лечения кандидозов кожи, слизистых оболочек ЖКТ, мочеполовых органов. Используют в качестве профилактики у больных, получающих длительную терапию антибиотиками (особенно тетрациклины у пожилых людей), а также у ослабленных больных.

Нежелательные лекарственные реакции. Препарат малотоксичен. Наиболее часто встречаются диспепсии. При лечении натриевой солью нистатина могут появиться упорный кашель, повышение температуры тела, что требует прекращения лечения. При его приёме могут возникать диспепсии (тошнота, понос), дерматиты.

Леворин активен в отношении дрожжеподобных грибов (в частности, рода Candida) и некоторых простейших (Trichomonas vaginalis). Близок по фармакокинетическим параметрам к нистатину. В низких концентрациях оказывает фунгистатическое, а в высоких - фунгицидное действие. При аденоме предстательной железы уменьшает дизурические явления, а в некоторых случаях уменьшает размеры аденомы.

Нистатин, леворин, декамин и натамицин применяют для профилактики и лечения кандидоза кожи и слизистых оболочек полости рта, влагалища, желудочно-кишечного тракта. Они оказывают только местное действие. При приёме внутрь препараты практически не всасываются из пищеварительного тракта. Назначают 4-6 раз в сутки. При их применении возможны тошнота, рвота, диарея, анорексия, головная боль.

Амфотерицин В имеет более широкий спектр действия, чем нистатин и леворин, является единственным из полиеновых атибиотиков для парентерального введения (для улучшения водорастворимости используют комплекс с натриевой солью дезоксихолевой кислоты).

В концентрации 0,03-1 мкг/мл активен по отношению к Crytococcus, Blastomyces, Histoplasma, аспергиллам, мукору, на которые другие противогрибковые препараты не действуют. Оказывает пирогенное действие. При местном применении мазь не оказывает раздражающего эффекта.

Устойчивость развивается медленно. Наблюдается перекрёстная устойчивость к нистатину и другим антифунгальным препаратам. Препарат эффективен при ряде грибковых заболеваний, возбудителей глубоких и системных микозов, не поддающихся лечению другими противогрибковыми средствами: бластомикозе, криптококкозе, плесневых микозах и др.

При приёме внутрь всасывается плохо. Даже при приёме больших доз (3-7 г) уровень его в сыворотке крови не превышает 0,3-1,9 мкг/ мл (для создания концентраций после внутривенного введения в дозе

1 мг/кг необходимо вводить в 100 раз большую дозу). При внутривенном введении 0,5-1 мг/кг концентрация его в крови достигает 2-3 мкг/мл и сохраняется на протяжении 2-8 ч, затем медленно в течение последующих 20 ч снижается наполовину. Т_1/2 при медленном капельном введении составляет 24-48 ч. Препарат более чем на 90% связывается с белками; полагают, что он метаболизируется в тканях. Быстро распределяется в тканях организма и депонируется в органах, не проникает через ГЭБ. Выделяется почками очень медленно: лишь 5% препарата выводится в течение первых суток, за 7 дней выделяется 20-40%. Концентрация его в моче составляет 1-5 мкг/мл. Незначительно удаляется гемодиализом. В период введения препарата рекомендуется контролировать частоту пульса и артериальное давление.

Нежелательные лекарственные реакции - повышение температуры тела, озноб, нейротоксичность (головная боль, судороги, тремор, парезы), тошнота, рвота, мышечные боли, кровотечения из ЖКТ, снижение АД, анемия, флебиты в месте введения. Лихорадка, тошнота и рвота наблюдаются более чем в 50-80% случаев. Оказывает нефротоксическое действие: почти у всех больных через 2-3 нед могут возникнуть анемия, тромбоцитопения, поражение почек, повышение креатинина, цилиндрурия, гематурия, азотемия, ацидоз, усиление выделения калия, гипокалиемия, нейропатии, депрессия, возможны аллергические реакции, тромбофлебит.

Активность амфотерицина повышается при комбинации с рифампицином и тетрациклином. Он несовместим с миконазолом и, возможно, с другими имидазольными соединениями. В комбинации с цефалоспоринами и аминогликозидами возрастает нефротоксичность препаратов, а при совместном применении с сердечными гликозидами, диуретиками, кортикостероидами - гипокалиемия.

Амфотерицин вводят преимущественно внутривенно капельно в течение 4-6 ч из расчёта 250 мкг/кг, при удовлетворительной переносимости суточная доза может быть повышена до 1000 мкг/кг, при этом вводят его во избежание кумуляции через день. Препарат токсичен, способен кумулироваться.

Микогептин по структуре близок к амфотерицину В. Активен по отношению к возбудителям глубоких системных микозов и дрожжеподобным грибам. При приёме внутрь частично всасывается в кишечнике и выводится с мочой. Применяют при кокцидиозе, гистоплазмозе, криптококкозе, хромомикозе, аспергиллёзе, споротрихозе и кандидозе. Назначают внутрь по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. Можно сочетать с местной терапией мазью, содержащей в 1 г 15 мг микогептина.

Нежелательные лекарственные реакции аналогичны вызываемым амфотерицином В, - диспепсические явления, аллергические реакции, поражение почек, печени, головная боль, головокружение.

Производные имидазола: для местного и системного применения - кетоконазол, миконазол, тенонитрозол; для местного применения - клотримазол, эконазол, изоконазол и др. Механизм действия: препараты изменяют липидный состав мембраны гриба, нарушают проницаемость клеточной мембраны. Применяются в основном в виде кремов, мазей, гелей, и только кетоконазол, миконазол можно применять внутрь.

Кетоконазол обладает широким спектром противогрибковой активности, близким к амфотерицину В; в отличие от последнего подавляет рост дерматофитов, не действует на асперигеллы и мукор. Активен также в отношении стафилококков и стрептококков. Хорошо всасывается в ЖКТ (лучше в кислой среде), максимальная концентрация - через 2 ч. Связывается с белками плазмы и эритроцитами. Биотрансформация в печени (окислительное о-дезоксилирование, окислительная деградация, ароматическое гидроксилирование). Т_1/2 2-4 ч. Проникает во многие органы и ткани, плохо проходит через ГЭБ. Выведение с жёлчью и лишь 5-10% с мочой. Применяют для лечения системных микозов (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз); кандидозов различной локализации (включая тяжёлый хронический резистентный слизисто-кожный кандидоз, хронический резистентный кандидоз влагалища); дерматомикозов; резистентных дерматофитозов кожи и ноггей пальцев рук.

Нежелательные лекарственные реакции. Головная боль, оглушён- ность, бессонница, фотофобия, парестезии, тромбоцитопения, экзантема, алопеция, аллергические реакции, лихорадка, повышение печёночных трансаминаз, гиперкреатининемия, диспепсические расстройства. Поражение печени вплоть до развития фатального гепатита. Нарушение биосинтеза глюкокортикоидов. Антиандрогенное действие за счёт уменьшения выработки тестостерона проявляется гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек.

Взаимодействие. При одновременном назначении с антацидами, м- холинолитиками и Н₂-гистаминоблокаторами снижается всасывание перорально применяемого кетоконозола. Ослабляет эффект амфотерицина В.

Особые указания. Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикоидами, то кенозол назначают не ранее чем через 2 нед после их отмены.

Миконазол по спектру активности близок к клотримазолу, обладает активностью в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов и некоторых других, а также антибактериальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Не изменяет состав микрофлоры и рН влагалища. Быстро купирует зуд, который обычно сопровождает грибковые инфекции. Механизм действия связан с ингибированием биосинтеза эргостерола и изменением липидного состава мембран. Применяют для местного лечения грибковых поражений кожных покровов, слизистой оболочки влагалища, наружных половых органов (в том числе и вторично-инфицированные грамположительными микроорганизмами).

Миконазол можно применять местно и внутрь. Он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается биотрансформации в печени и полностью выводится с жёлчью. Системная абсорбция препарата при интравагинальном и наружном применении очень низка.

Нежелательные лекарственные реакции. В редких случаях возникают местные реакции в виде жжения, зуда, раздражения кожи или слизистой оболочки. При приёме внутрь - тошнота, при длительном применении возникает диарея.

Взаимодействие. Потенцирует действие кумариновых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, фенитоина.

Клотримазол обладает широким спектром противогрибкового действия, действует на стрептококки, стафилокококки, бактероиды, трихомонады. Используется местно, в низких концентрациях клотримазол действует фунгистатически, а в больших - фунгицидно, причём не только на пролиферирующие клетки. Антимикотический эффект объясняется задержкой синтеза эргостерина (который является составной частью клеточной мембраны микробной стенки), изменением структуры и свойств последней, что в конечном счёте приводит к лизису микробной клетки. В фунгицидных концентрациях клотримазол также увеличивает концентрацию перекиси водорода. Клотримазол эффективен в отношении стрептококков и стафилококков, а также трихомонад.

Фармакокинетика. Плохо всасывается через кожу и слизистые оболочки. Накапливается в роговом слое эпидермиса, проникает в кератин ногтей.

Клотримазол используют для лечения грибковых поражений кожи и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами, плесневыми и дрожжеподобными грибами: разноцветного лишая и эритразмы, кандидозного вульвовагинита, трихомониаза, а также микозов, осложнён- ных вторичной пиодермией.

Вагинальные формы не показаны в период менструации. Для предотвращения реинфекции необходимо одновременное лечение поло-

вых партнеров. Клотримазол не рекомендуется к применению в офтальмологии. При совместном применении с нистатином его активность может снижаться.

Нежелательные лекарственные реакции. При гиперчувствительности к компонентам препарата возможны местные реакции (лёгкая эритема, жжение, зуд, сыпь).

Бифоназол - противогрибковый препарат широкого спектра действия, оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, дрожжей, плесневых грибов и разноцветного лишая (Mallassezia furfur). Активен по отношению к возбудителям эритразмы - Corynebacter minutissimum (МПК колеблется в диапазоне 0,5-2 мкг/мл и по отношению к грамположительным коккам, за исключением энтерококков - МПК 4-16 мкг/мл). Минимальная эффективная концентрация - 5 нг/мл при продолжительности воздействия не менее 6 ч. На дрожжеподобные грибы рода Candida оказывает фунгистатическое, а в концентрации 20 нг/мл - фунгицидное действие.

Фармакокинетика. Хорошо проникает в поражённые слои кожи. Абсорбция 0,6-0,8% (концентрация в плазме ниже предела определения - 1 нг/мл). При нанесении крема на воспалённую кожу абсорбция составляет 2-4%, а концентрация в крови - 2 нг/мл. Через 6 ч после применения концентрация в коже достигает минимально эффективной концентрации для основных грибов, вызывающих дерматомикозы, или во много раз превосходит её. Продолжительность нахождения в коже для крема составляет от 48 до 72 ч. Раствор -

36-48 ч.

Показания. Препарат используют для лечения дерматофитозов (трихофития, микроспория гладкой кожи и волосистой части головы, фавус, руброфития, микозы стоп и кистей, онихомикозы, паховая эпидермофития, разноцветный лишай, эритразма, поверхностный кандидамикоз кожи, кандидамикоз ногтевых валиков, ногтей, гениталий).

НЛР: покраснение, жжение, шелушение, раздражение кожи в месте нанесения препарата.

Противопоказания. Гиперчувствительность к бифоназолу и компонентам препарата - цетилстеариновый спирт и ланолин.

Тенонитрозол - противопротозойное средство, активен в отношении трихомонад, грибов. Оказывает антиалкогольное (антабусоподобное) действие. Применяется внутрь, капсулы с кишечно-растворимой оболочкой. Абсорбция высокая. Из организма выводится медленно, что позволяет поддерживать в крови трихомонадоцидную концентрацию в течение многих часов.

Применяется при инфекции мочеполовых органов: трихомониазе, кандидамикозе, лямблиозе, амёбиазе.

НЛР: гиперчувствительность, диспепсические явления (тошнота, эпигастральные боли).

Взаимодействие. Несовместим с этанолом.

Особые указания. В связи с возможным проникновением в глазную жидкость рекомендуется воздерживаться от использования контактных линз.

Триазолы

Флуконазол, итраконазол хорошо растворимы в воде и лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта, чем производные имидазола.

Флуконазол - противогрибковый препарат со спектром активности уже, чем у амфотерицина В или кетоконазола, в равной мере эффективный при приёме внутрь и в/в введении. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на синтез грибковых стеролов (Candida spp., Microsporum spp., Cryptococcus neoformans и Trichophyton spp., Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum).

Абсорбция высокая, пища не влияет на всасывание препарата. Биодоступность 90%, C_max0,5-1,5 ч. Равновесная концентрация достигается к 4-5-му дню лечения. Связь с белками составляет 11-12%.

Не метаболизируется в печени. Хорошо проникает в различные органы и ткани, содержание в слюне и мокроте сходно с концентрацией в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

Хорошо проникает через ГЭБ: при грибковом менингите содержание препарата в спинномозговой жидкости составило около 80% концентрации в сыворотке крови.

Хорошо накапливается в роговом слое кожи и ногтях. T_1/2 составляет 30 ч. Экскреция почками 80% в неизменённом виде.

Внутривенно его можно вводить в растворе глюкозы, растворе Рингера, физиологическом растворе с добавлением калия, бикарбонатов. Доза подбирается с учётом клиренса креатинина и локализации процесса.

Хорошее распределение и относительно низкая токсичность позволяют использовать препарат как при местных, так и при системных микозах: кандидозе и криптококкозе слизистых оболочек различной локализации, грибковых поражениях кожи, при грибковом менингите, перитоните, пневмонии, эндокардите и др.

Нежелательные лекарственные реакции. Головная боль, диспепсические явления, абдоминальные боли, печёночная и/или почечная недостаточность, гипербилирубинемия. Повышение активности АЛТБ,

АСТ, повышение активности ЩФ, судороги, алопеция, синдром Сти- венса-Джонсона, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, кожная сыпь, анафилоктоидные реакции, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Итраконазол почти так же эффективен, как и флуконазол. Применяется только внутрь, может быть использован для интермиттирующей терапии.

Тербинафин - противогрибковый препарат для перорального и местного применения.

Подавляет синтез стеринов в клеточной мембране гриба, что приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, который вызывает гибель клетки гриба.

В низких концентрациях обладает фунгицидной активностью в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. При местном применении активен в отношении Pityrosporum orticulare.

Фармакокинетика: при местном применении абсорбция составляет 5%; оказывает незначительное системное действие. При приё- ме внутрь 250 мг C_max 0,97 мкг/мл, время наступления C_max составляет 2 ч. Пища не влияет на всасывание. Прочно связывается с белками плазмы. Быстро диффундирует через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает также в ногтевые пластинки, накапливается в коже и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскреция через кожу, почками в виде метаболитов. Т₁/₂ составляет 16-18 ч.

Показания: грибковые заболевания кожи и ногтей, вызванные чувствительными возбудителями (трихофития, микроспория, эпидермофития, рубромикоз, кандидамикоз кожи и слизистых оболочек), отрубевидный разноцветный лишай (только местно).

НЛР: диспепсические явления, артралгии, миалгии, крапивница. При применении крема - зуд, жжение, гиперемия кожи в месте нанесения.

Взаимодействие: рифампицин ускоряет, а циметидин замедляет плазменный клиренс тербинафина.

Гризеофульвин нарушает синтез ДНК и белка и оказывает фунгистатический эффект. Действует на грибы-дерматофиты (нитчатые грибы): трихофитоны всех видов, многие виды Microsporum, Epidermophyton flocosum. При кандидозе неэффективен. Фунгистатическая концентрация 0,2-0,5 мкг/мл. Развития устойчивости к препарату в клинике не отмечено. Перекрёстной устойчивости с другими препаратами не обнаружено.

Используют для лечения дерматофитозов (микроспория, трихофития и др.) кожи головы, волос или ногтей при неэффективности местной терапии. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса. Вновь образуемый во время лечения кератин содержит гризеофульвин, что делает его устойчивым к грибковой инвазии. Выздоровление наступает при полной замене инфицированного кератина, т.е. продолжительность терапии определяется скоростью роста поражённых тканей: в нижних частях рогового слоя антибиотик обнаруживается в достаточной концентрации в среднем через 10-15 дней, в верхнем - через 33-56 дней.

Фармакокинетика. Хорошо абсорбируется в ЖКТ, достигая максимальной концентрации в крови через 4-5 ч после назначения. Т_1/2 около 20 ч. При приёме в дозе 0,25 г 4 раза в день всасывается лучше, чем в дозе 0,5 г 2 раза в день (даже при увеличении суточной дозы до 3 г его концентрация в крови существенно не увеличивается). Абсорбция повышается при диете, богатой жирами. Высокодисперсный порошок гризеофульвина (гризеофульвин-форте) всасывается лучше, чем мелкокристаллический. Связь с белками составляет 80%. Помимо эпидермиса, накапливается в печени, жировой ткани, скелетной мускулатуре.

Выделяется с мочой и калом. В течение первых суток выделяется с мочой около 1% принятого внутрь препарата. Концентрация его в моче составляет 1-2 мкг/мл. Метаболизируется в печени; от 27,5 до 75% выделяется почками в виде метаболитов.

НЛР: препарат в терапевтических дозах переносится хорошо. У ряда больных отмечают головную боль, головокружение, ухудшение аппетита, тошноту, понос, бессонницу, чувство повышенной утомляемости, нарушение ориентации, фотосенсибилизацию, аллергические реакции (возможна перекрёстная аллергия к пенициллинам, так как гризеофульвин продуцируется лучистым грибом рода Penicillium), антабусоподобные реакции.

Показания. Применяют при лечении тяжёлых форм эпидермомикозов, трихофитии, онихомикозов, которые слабо реагируют на другие виды лечения. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Хорошо проникает в органы и ткани. Для создания лечебной концентрации гризеофульвина в слоях кожи требуется не менее 33- 56 дней, а в матрице ногтей - более 8 мес. Выводится из организма с мочой и жёлчью.

Взаимодействие. Является индуктором микросомальных ферментов печени, ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, оральных контрацептивов; потенцирует действие алкоголя.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Проблемы разработки эффективных избирательно действующих противовирусных ЛС связаны со специфической структурой и тесным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками макроорганизма. В настоящее время существует ограниченное количество противовирусных препаратов с клинически доказанной эффективностью. Исходя из особенностей преимущественного использования, их можно разделить на несколько групп: противогерпетические, противоцитомегаловирусные, противогриппозные и обладающие расширенным спектром активности (табл. 26-21). Антиретровирусные препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции, в данном разделе не рассматриваются.

Таблица 26-21. Классификация противовирусных препаратов

Противогерпетические препараты

Основным противогерпетическим препаратом является ацикловир - синтетический аналог нуклеозида 2'-дезоксигуанозина, родоначальник группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы.

Фармакодинамика: исходно неактивен. Противовирусным действием обладает метаболизированная форма - ацикловир трифосфат, который образуется преимущественно в клетках, поражённых герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом. Ингибируя ДНКполимеразу, ацикловир трифосфат приостанавливает синтез вирусной ДНК. Незначительное образование ацикловира трифосфата в интактных клетках (где его концентрации в 40-100 раз ниже, чем в клетках, поражённых вирусами) и его избирательность в отношении вирусной ДНК предопределяют минимальную токсичность препарата. Наиболее

чувствительны вирусы простого герпеса (Herpes symplex) типа I и II, в 10 раз менее чувствителен вирус Varicella zoster, малочувствителен цитомегаловирус.

Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15- 20%), концентрация в крови нестабильна. Проникает в различные ткани и органы, включая ЦНС. Незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки. Экскретируется преимущественно почками, на 60-90% в неизменённом виде. T_1/2 составляет 2-3 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 20 ч.

Побочные эффекты. Ацикловир очень хорошо переносится. Побочные эффекты чаще развиваются при внутривенном введении. Со стороны ЖКТ возможны тошнота, диарея. Иногда отмечаются симптомы нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические расстройства) и нефротоксичности (кристаллурия, обструктивная нефропатия). Факторами риска побочных эффектов являются быстрое введение, высокие дозы, обезвоживание, почечная недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных или нефротоксичных ЛС, интерферона, метотрексата.

Показания к применению. Инфекции, вызванные H. simplex, - генитальный герпес, слизисто-кожный герпес, герпетический энцефалит, неонатальный герпес; инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа, пневмония, энцефалит).

Следует учитывать, что при местном применении ацикловир менее эффективен, чем при системном, не предупреждает рецидивы (поэтому не следует использовать при рецидивирующем течении инфекции).

Валацикловир - валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В ЖКТ и печени гидролизуется с высвобождением свободного ацикловира. Основным отличием валацикловира является более высокая биодоступность (более 50%). Применяется при инфекциях, вызванных H. simplex (генитальный герпес, слизисто-кожный герпес), при опоясывающем лишае (H. zoster) у лиц с сохранённым иммунитетом, а также для профилактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек.

Пенцикловир по химической структуре и спектру активности близок к ацикловиру. В поражённых вирусом клетках активируется, превращаясь в пенцикловир трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. По сравнению с ацикловиром более эффективен в поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула), имеет более длительный внутриклеточный T₁/₂ (до 20 ч), что обеспечивает более стойкий противовирусный эффект. Применяется только местно при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызванном H. simplex, у лиц с сохранённым иммунитетом.

Фамцикловир - эфир пенцикловира, предназначенный для приё- ма внутрь. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность при приё- ме натощак - 70-80%. При всасывании, а далее в крови и печени превращается в пенцикловир. Экскретируется преимущественно через почки, на 70% в активной форме. T_1/2 - 2-2,5 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Применяется при инфекциях, вызванных H. simplex (генитальный герпес, слизисто-кожный герпес), а также при опоясывающем лишае (H. zoster) у лиц с сохранённым иммунитетом. Хорошо переносится, в редких случаях могут отмечаться тошнота, диарея, головная боль, головокружение.