Клиническая фармакология тетрациклинов

К группе тетрациклинов относятся тетрациклин, окситетрациклин доксициклин.

Общие свойства антибиотиков этой группы:

• бактериостатическое действие;

• широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий;

• перекрёстная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы;

• высокая частота нежелательных реакций.

Спектр антимикробной активности

Природный спектр действия тетрациклинов охватывает грамположительные кокки (в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, стрептококков и большинства стафилококков) и грамотрицательные кокки: гонококки, пневмококки и M. catarrhalis (50% штаммов гемолитического стрептококка и 70% штаммов энтерококков устойчивы), листерии, возбудители сибирской язвы, иерсинии, хламидии, микоплазмы, кампилобактерии, бруцеллы, гемофильную палочку, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии, риккетсии, бледные спирохеты, клостридии (кроме C. difficile), фузобактерии, Propionibacterium acne

(вызывающие развитие угрей). Доксициклин активен в отношении малярийного плазмодия.

Фармакокинетика

Всасывание. При назначении внутрь всасываемость тетрациклина и окситетрациклина составляет 70-80%. При приёме препаратов после еды всасывание снижается. Всасывание тетрациклинов происходит медленно. Парентеральное введение создаёт высокие концентрации препарата в крови, в 2 раза и более превышающие концентрацию после приёма внутрь. Наилучшая всасываемость у доксициклина. Биодоступность доксициклина составляет 90-95% и практически не зависит от пищи. Биодоступность тетрациклина натощак - 75%, при приёме с пищей снижается в 2 раза. Максимальная концентрация достигается при приёме внутрь к 1-3 ч; средняя терапевтическая концентрация (1-4 мкг/мл) поддерживается на протяжении 12-24 ч. Связь с белком 80-95%, Т₁/₂ тетрациклина 3-6 ч, окситетрациклина 9-10 ч, а доксициклина 12-22 ч.

Таблица 26-13. Фармакокинетические параметры тетрациклинов

Метаболизм. Метаболизируются в печени, метаболизм доксициклина значительно выше, чем у тетрациклина и окситетрациклина.

Распределение. Тетрациклины проникают в лёгкие, печень, почки, селезёнку, матку, миндалины, простату, накапливаются в воспалённой и опухолевой ткани. Доксициклин имеет лучшее распределение в ткани. В комплексе с кальцием тетрациклины откладываются в костной ткани, эмали зубов (особенно в молодой пролиферирующей ткани).

В лёгочной ткани их концентрация может превышать уровень их содержания в крови в 10-15 раз; в жёлчи (при нормальной функции печени) концентрация природных тетрациклинов в 5-10 раз выше, чем в крови. В плевральной жидкости концентрация тетрациклинов составляет 25-75% плазменной, в асцитической и синовиальной жидкостях соответственно 50-100% и 60-100%. Через ГЭБ они проникают плохо, даже при парентеральном введении концентрация в це-

реброспинальной жидкости составляет около 10% уровня в сыворотке крови, при менингитах - 15-50%. Хорошо проходят через плаценту и накапливаются в грудном молоке. Концентрация тетрациклинов в крови плода и грудном молоке составляет соответственно 10-50% и 50-100% плазменной.

Выведение. Выводятся тетрациклины в основном с мочой и калом (активная гастроинтестинальная секреция усиливается при заболеваниях почек).

Среднее выведение с калом при приёме внутрь составляет 20-50% принятой дозы, при внутривенном введении - 6-10%. Почками тетрациклины выводятся путём клубочковой фильтрации. С мочой выводится 10-25% антибиотика, принятого внутрь, и 20-70%, вводимого внутривенно. При нормальной функции печени тетрациклины имеют значительный печёночный клиренс, что приводит к созданию концентрации в жёлчи, в 5-20 раз превышающей их уровень в крови. Печёночная недостаточность влечёт за собой увеличение концентрации тетрациклинов в крови и снижение её в жёлчи. При нарушении выделительной функции почек концентрация их в крови за счёт увеличения Т₁/₂ резко возрастает.

Доксициклин в отличие от тетрациклина имеет более высокую липофильность, поэтому выводится в высоком проценте через ЖКТ, причём у пациентов с почечной недостаточностью этот путь является основным и выведение доксициклина не снижается. При гемодиализе тетрациклины выводятся с трудом, а доксициклин не выводится.