Путь введения и режим дозирования

Для получения максимальной концентрации антимикробного препарата в плазме крови после орального приёма целесообразно принимать его натощак (пища замедляет абсорбцию большинства антимикробных ЛС). После еды назначают препараты, оказывающие местное раздражающее действие. Различают:

• хорошо всасывающие антибактериальные средства (более 70%): хлорамфеникол, ампициллин, амоксициллин, доксициклин, рифампицин, цефалексин, цефуроксим (зиннат*), цефаклор (цек- лор*), цефиксим, цефтибутен (цедекс*), фузидовая кислота, фторхинолоны. Приём пищи оказывает на биодоступность данных препаратов минимальное влияние;

• умеренно всасывающиеся (30-50%): феноксиметилпенициллин, оксациллин, эритромицин, тетрациклин, окситетрациклин, линкомицин;

• плохо всасывающиеся (менее 30%): цефалоспорины (кроме указанных выше), бензилпенициллин, стрептомицин, ванкомицин, бацитрацин, аминогликозиды, полимиксины, нистатин, леворин. Препараты с такой фармакокинетикой для системного применения используются парентерально. Некоторые из них имеют оральные формы (неомицин, полимиксин М) для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, где за счёт плохого всасывания возникают высокие концентрации ЛС.

Плохо всасывающиеся или раздражающие слизистую оболочку ЖКТ препараты вводят внутривенно или внутримышечно или используют при лечении кишечных инфекций (неомицин). Необходимо учитывать, что при нарушениях периферического кровообращения (токсикоз, недостаточность кровообращения) при внутримышечном введении их всасывание замедляется. В этих случаях химиопрепараты также вводят внутривенно (желательно капельно, во избежание быстрого снижения их концентрации и местного раздражающего действия на стенку вен). При тяжёлом течении инфекции сочетают первоначальное внутривенное струйное введение (возможно не для всех антибиотиков) с последующим капельным или внутримышечным их назначением.

При распространении бактериального воспаления за тканевые барьеры (плеврит, перитонит, флегмона и т.д.) системное применение даже максимально допустимых доз антибиотиков не всегда позволяет

получить эффективную концентрацию препаратов в очаге бактериальной инфекции. В таких случаях используется комбинация путей введения препарата: системное применение и введение непосредственно в полость. Более эффективны в этой ситуации технологии непрерывной перфузии антибиотиков - диализ. Они позволяют постоянно поддерживать в очаге воспаления высокий уровень концентрации противомикробного препарата, одновременно удаляя продукты воспаления и снижая риск развития нежелательных лекарственных реакций противомикробного препарата.

Распределение

Большая часть антибиотиков хорошо распределяется в паренхиматозные органы, мягкие ткани (иначе они не внедряются в клиническую практику). Несколько ниже их распределение в миокард, костную ткань, поджелудочную железу, слёзный мешок, предстательную железу. Многие антибиотики плохо проникают через неповреждённый гематоэнцефалический барьер. Большая часть антибиотиков проникает через тканевые барьеры (в плевральную, перитонеальную полость, в полость сустава и т.д.) хуже, чем в паренхиматозные органы, поэтому тяжёлое течение инфекционного воспаления этой локализации требует применения высоких доз антибиотиков, что увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций и не всегда позволяет получить в очаге воспаления необходимый уровень концентрации антибиотика. При воспалении проницаемость тканевых барьеров значительно возрастает.

Распределение в органы, как правило, характеризуется в процентах к концентрации в сыворотке крови (или мкг/г ткани); эта информация чаще касается новых антибиотиков. Для старых, а зачастую и для новых антибиотиков распределение оценивается в терминах «хорошее» (близко к концентрации в сыворотке крови), «удовлетворительное» (50-70% концентрации в сыворотке крови), «плохое» - меньше 25% концентрации в сыворотке крови.

Особенности распределения антибиотика в органы при равнозначном противомикробном спектре препаратов во многом обусловливают выбор препарата.

Метаболизм антимикробных лекарственных средств (общие вопросы)

Метаболизм антимикробных лекарственных средств осуществляется преимущественно в печени. Лекарственные вещества, метаболизирующиеся в печени, подразделяются на две группы: препараты с высоким и низким печёночным клиренсом. Для лекарственных средств первой подгруппы характерна высокая степень извлечения (экстракции)

из крови, что зависит от активности (ёмкости) метаболизирующих их ферментных систем. Поскольку лекарственные средства этой группы быстро и легко метаболизируюся в печени, печёночный клиренс определяется величиной и скоростью кровотока. Ёмкость ферментных систем для второй подгруппы лекарственных средств относительно невелика, и в результате их печёночный клиренс зависит не от скорости печёночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания с белками крови.

Так, сульфонамиды в реакциях 11-й фазы метаболизируются путём конъюгации с двумя эндогенными субстанциями: глюкуронирования с эндогенной субстанцией УДФ-глюкуроновая кислота с участием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (микросомы); ацетилирования с ацетил-КоА с участием N-ацетил-трансферазы (цитозоль).

Взаимодействие антимикробных препаратов с другими ксенобиотиками представлено в прил. 4.).

Взаимодействие антимикробных препаратов с другими ЛС происходит на уровне микросомального окисления.

Важным является вопрос о влиянии антибиотиков на лекарственные взаимодействия, опосредованные через цитохром Р-450. Некоторые антибиотики клинически значимо могут изменять метаболизм других лекарственных средств, что требует коррекции доз этих препаратов или даже замены одного из препаратов комбинацией лекарственных средств.

Известно, что многие ксенобиотики, в том числе и лекарственные вещества, ингибируя или индуцируя микросомальное окисление, могут существенно изменять метаболизм других ЛС, используемых в комбинированной терапии. Индукции могут подвергаться ферменты и первой и второй фазы метаболизма. Это может приводить к повышению концентрации одного из компонентов комбинации (при ингибировании ферментов) или её снижению (при индукции микросомальных ферментов). Возможны эффекты самоиндукции (аутоиндукции), когда непосредственное воздействие молекулы индуктора на регуляторную часть гена приводит к индукции фермента, увеличивая его активность и метаболизм ЛС (рифампицин, фенилбутазон).

Эритромицин, снижая активность ферментов, удлиняет Т₁/₂ теофиллина, усиливает действие циклоспорина, карбамазепина, кортикостероидов, дигоксина, варфарина, эрготамина и других препаратов.

Совместное применение эритромицина и эрготамина может приводить к резким спастическим сосудистым реакциям. Эритромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой мидазолама (препарат из группы бензодиазепинов).

Эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин) вызывают удлинение интервала Q-T и усиление кардиотоксических проявлений при совместном применении антигистаминных препаратов (терфенадин, астемизол), усиливают кардиотоксичность цизаприда (препарат, стимулирующий моторику желудочно-кишечного тракта).

Эритромицин подавляет метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов (никардипин и др.), противоопухолевых препаратов (тамоксифен, винбластин), гиполипидемических препаратов группы ингибиторов 3-гидрокси-8-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ловастатин, симвастатин), снижает метаболизм наркотических анальгетиков (алфентанил), ингибиторов протеаз (индинавир), что требует тщательного лекарственного мониторинга и коррекции доз.

Кларитромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой для карбамазепина.

Рифампицин, являясь индуктором ферментов, ослабляет действие антиаритмических препаратов (дизопирамид, хинидин), противогрибковых препаратов (кетоконозол, в значительно меньшей степени флуконазол), снижает действие производных бензодиазепина (мидазолам), блокаторов кальциевых каналов, особенно верапамила, дилтиазема, нифедипина, пероральных контрацептивов, кортикостероидов, иммунодепрессантов (циклоспорин), уменьшает сывороточные концентрации макролидов (кларитромицин), ингибиторов протеаз (индинавир и др.), анальгетиков (фентанил), антиаритмических средств (мексилетин), β-адреноблокаторов, теофиллина, фенитоина, непрямых антикоагулянтов (варфарин).

Препараты группы фторхинолонов ингибируют цитохром P-1A2, осуществляющий деалкилирование теофиллина.

Оценивая риск взаимодействия препаратов на уровне метаболизма, необходимо оценивать и время (интервал от начала совместного применения), через которое изменяется кинетика лекарственных средств: так, эритромицин снижает общий клиренс теофиллина на 25% через 5 дней совместного применения, что может привести к появлению побочных эффектов, свойственных передозировке теофиллина; рифампицин может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75% через несколько дней, что может увеличить симптомы бронхиальной обструкции.