Нежелательные лекарственные реакции антибактериальных препаратов

Выбор антибиотика проводят учитывая риск развития нежелательных реакций. При наличии патологии органа или системы антибиотик с аналогичной направленностью нежелательных реакций (особенно органотоксических эффектов) выбирать не следует. При отсутствии возможности отказаться от применения антибиотика, несмотря на высокий риск нежелательной лекарственной реакции, необходимо обеспечить безопасный режим дозирования (например, снижение дозы при почечной недостаточности) и контроль за всеми прогнозируемыми нежелательными лекарственными реакциями (обеспечение программы динамического контроля безопасности).

Нежелательные лекарственные реакции могут быть связаны с гиперчувствительностью (аллергические реакции, интерстициальный нефрит, васкулит, лихорадка), токсическим действием (нефротоксичность, гепатотоксичность, ототоксичность, в том числе эмбриотоксическое действие, нейротоксичность), желудочно-кишечными реакциями, геморрагическим синдромом, флебитом, электролитными нарушениями, нарушении толерантности к алкоголю, а также действием, связанным с подавлением сапрофитной микрофлоры (дисбактериоз, суперинфекция), угнетение иммунитета, развитием вторичных инфекций, гипо- и авитаминозов, реакцией массивного бактериолиза.

Аллергические реакции (немедленные до 30 мин, быстрые от 1 до 48 ч, отсроченные более 48 ч) могут развиваться при применении любых противомикробных препаратов, но наиболее часто наблюдаются на фоне лечения бета-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами. Их возникновение не связано с фармакологическим эффектом и не зависит от дозы препарата (хотя проявления аллергии могут усиливаться при повышении дозы). Для них характерно обязательное возникновение вновь после повторного назначения того же

или близкого по химической структуре противомикробного средства (внутригрупповая перекрёстная аллергическая чувствительность), при этом латентный период становится короче, а симптоматика более выражена.

По частоте вызываемых аллергических реакций первое место занимают пенициллины, затем следуют стрептомицин, ванкомицин, амфотерицин В, сульфаниламиды. Гораздо реже аллергические побочные эффекты вызывают тетрациклины, цефалоспорины, нитрофураны, оксихинолины, фторхинолоны, рифампицин. В отличие от β-лактамов аллергические реакции на макролиды встречаются крайне редко.

Токсические реакции возникают чаще аллергических; их клинические проявления находятся в прямой зависимости от дозы, пути введения, длительности лечения, особенностей взаимодействия с другими

ЛС.

Нейротоксические реакции. Поражение слухового нерва наиболее характерно для аминогликозидов. По уменьшению частоты развития данного осложнения препараты можно расположить в следующем порядке: мономицин, канамицин, неомицин, стрептомицин. Наименее выражен побочный эффект у нетилмицина. Ототоксическое действие может проявиться даже при местном применении аминогликозидов (особенно у больных с нарушенными функциями почек). Применение стрептомицина во время беременности может привести к врождённой глухоте. Нарушение слуха может прогрессировать и после отмены препарата. Противопоказано сочетание нескольких аминогликозидов, а также аминогликозидов с другими препаратами, вызывающими нарушение слуха, например салицилатами, хинином, этакриновой кислотой, фуросемидом. Нельзя повторно назначать аминогликозиды ранее 10-12 дней после окончания курса лечения препаратом этой группы. Во время лечения необходимо проведение аудиограммы. Лучше не назначать аминогликозиды больным старше 60 лет.

Поражение вестибулярного аппарата вызывают стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин.

Очень редко при применении макролидов возникает снижение слуха, причём чаще всего потеря слуха наблюдается у пациентов с нарушенной функцией почек, получавших эритромицин, и ВИЧ-инфицированных больных с диссеминированной инфекцией Mycobacterium avium, получавших комбинированную терапию азитромицином, клофациллином и этамбутолом. Неврологические расстройства в виде головной боли, головокружения, бессонницы при лечении макролидами встречаются у 0,2-1,3% больных.

Поражение зрительного нерва возможно при приёме стрептомицина, хлорамфеникола, циклосерина, полимиксина В, налидиксовой

кислоты. Нарушение зрения могут вызывать изониазид. этамбутол. этионамид.

Полиневрит, эпилептиформные припадки могут вызвать стрептомицин, метронидазол, полимиксин, амфотерицин В, циклосерин, хлорамфеникол, сульфаниламиды, нитрофураны, оксихинолин, налидиксовая кислота, фторхинолоны, канамицин, гризеофульвин, хлорамфеникол, изониазид, этамбутол.

Головокружение, головные боли, нарушение сна могут быть вызваны фторхинолонами.

Парестезии, головная боль, головокружение, атаксия возможны при приёме полимиксина, стрептомицина, циклосерина, амфотерицина В.

Особенно часто прямое нейротоксическое действие (галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги и мышечный гипертонус) возникает при интралюмбальном введении бензилпенициллина, стрептомицина, хлорамфеникола.

Развитие нервно-мышечной блокады, паралич дыхания, коллапс могут быть обусловлены полимиксином В (часто), аминогликозидами, линкомицином (при быстром введении доз выше 200 мг/кг внутривенно), клиндамицином. Снижение АД, головокружение тахикардия могут появиться при внутривенном введении фторхинолонов.

Нарушение вкуса возможно при применении ампициллина, метронидазола, тетрациклина, судороги - при применении азтреонама, ими- пенема/циластатина, метронидазола, хинолонов, в больших дозах - бензилпенициллина.

Нефротоксичность (снижение функции почек с увеличением концентрации в крови мочевины, креатинина) наиболее часто проявляется на фоне применения аминогликозидов, ванкомицина, может встречаться при применении полипептидных антибиотиков (полимиксин, бацитрацин), аминогликозидов, цефалоспоринов - цефалотина, цефалексина (цефамандол может вызывать глюкозурию), амфотерицина В, рифампицина, гризеофульвина, сульфаниламидов, редко - нистатина, налидиксовой кислоты, ампициллина, цефалоспоринов III- IV поколения, тетрациклинов и др. Предрасполагающими факторами являются пожилой возраст, артериальная гипотензия, гиповолемия, заболевания печени, предшествовавшие лечению аминогликозидами, сочетание некоторых лекарств (например, аминогликозиды, цефалоспорины, ампициллин с петлевыми диуретиками - фуросемид, этакриновая кислота).

Риск развития осложнений увеличивается при нарушении выделительной функции почек. Как правило, поражения почек обратимы в ближайшие 2-3 дня после отмены препаратов.

Интерстициальный нефрит (симптомы: гематурия, протеинурия, лихорадка, сыпь, эозинофилия в крови и моче, нарушение функции почек в 50% случаев) чаще вызывается полусинтетическими пенициллинами (оксациллин).

Гепатотоксические эффекты могут проявляться в двух формах - холестаза и гепатита, развиваются на фоне применения противотубер- кулёзных средств, оксациллина, азтреонама, тетрациклинов, линкозамидов, сульфаниламидов.

Многие препараты, накапливающиеся в жёлчи в больших концентрациях, могут вызвать поражения печени: гепатомегалию, гипербилирубинемию (тетрарациклины, сульфаниламиды), гепатиты (амфотерицин В). Реже эти осложнения могут быть обусловлены приёмом полимиксина В, налидиксовой кислоты, линкомицина нитрофуранов, хлорамфеникола, рифампицина, фторхинолонов, даже пенициллинов, эритромицина.

Макролиды в редких случаях вызывают холестатический гепатит, который нередко протекает под маской острого холецистита. Чаще всего он развивается при лечении эритромицина эстолатом. Наряду с клиническими проявлениями гепатита у ²/₃ пациентов отмечают эозинофилию, гипербилирубинемию и увеличение активности щелочной фосфатазы.

На фоне лечения карбенициллином у 5-20% пациентов также возможны увеличение содержания печёночных трансаминаз в крови и гипокалиемия. Рифампицин повышает содержание билирубина и активность аминотрансфераз в крови, что можно устранить без отмены препарата назначением метионина, пиридоксина. Жировая дистрофия печени иногда возникает на фоне высоких доз тетрациклинов.

Даже при нормальной функции печени лечение препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, следует проводить не более 7-10 дней. В большинстве случаев описанные изменения исчезают после отмены препаратов. Лицам старше 70 лет дозы этих препаратов снижают в 2-3 раза.

Токсическое действие на ЖКТ наблюдают с различной частотой при применении практически всех антибактериальных препаратов; главным образом, при приёме внутрь. Токсический гастрит (тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор) наиболее часто вызывают тетрациклины, ампициллин, макролиды, гризеофульвин, амфотерицин В, канамицин, фузидовая кислота. Обычно эти побочные реакции не выражены, необходимости в отмене препарата не возникает. Реже встречаются стоматит, эзофагит (тетрациклины), металлический привкус во рту (метронидазол).

Псевдомембранозный колит (стафилококковый энтероколит, холероподобный синдром) стал регистрироваться на фоне применения

почти всех антибиотиков широкого спектра действия. Данное заболевание чаще развивается при назначении линкозамидов (линкомицин, клиндамицин), тетрациклинов, реже - при назначении аминогликозидов, хлорамфеникола, цефалоспоринов. Возникает на фоне антибактериальной терапии вследствие эндогенной суперинфекции (этиологический фактор Clostridium defficile) и сопровождается выраженной диареей (4-6 раз в сутки и более), кровянистым стулом, схваткообразными болями в животе, лихорадкой (39-40 °С), лейкоцитозом, в тяжёлых случаях - артериальной гипотензией, альбуминурией, профузной диареей с выделением плёнчатого материала. Возможно образование язв на слизистой оболочке кишечника.

При возникновении этих явлений в лёгких случаях достаточно отмены препарата и назначения ионообменных смол (колестирамин, колестипол). В тяжёлых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибиотиков, активных против C. difficile (ванкомицин в дозе 125-500 мг 4 раза в сутки, или бацитрацин в дозе 25 000 ЕД 4 раза в сутки в течение 7-10 дней, или метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки), сорбентов и эубиотиков. Нельзя применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника, в том числе лоперамид (имодиум).

Противомикробные препараты для приёма внутрь снижают активность панкреатических ферментов, что может проявляться диареей.

Иммунодепрессивное действие: суббактериостатические концентрации практически всех антибиотиков уменьшают антигенную и иммунизирующую активность микроорганизмов.

Гентамицин уменьшает количество иммунокомпетентных клеток в селезёнке и титр агглютининов в сыворотке крови (иммунодепрессивный эффект), поэтому при его применении, особенно для лечения сепсиса, целесообразно назначать иммунокорректоры. Хлорамфеникол подавляет образование антител.

Геморрагический синдром характерен для цефалоспоринов II-III поколения, имеющих в основе N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон нарушают всасывание витамина К в кишечнике). Антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, тикарциллин, уреидопенициллины) нарушают функцию мембран тромбоцитов. Бензилпенициллин, карбенициллин, тикарциллин в 1-2% случаев за счёт снижения агрегации тромбоцитов могут вызывать кровоточивость (подобно ацетилсалициловой кислоте). Кожные реакции и лихорадка (аллергического генеза) встречаются в 2-4% случаев применения пенициллинов, наиболее часто - на фоне приёма ампициллина (4-18%).

Нейтропения/агранулоцитоз в единичных случаях возникает при применении антисинегнойных пенициллинов, нитрофуранов, сульфа-

ниламидов, рифампицина, чаще - при применении хлорамфеникола.

Апластическая анемия наиболее часто наблюдается при применении хлорамфеникола и характеризуется нарушением функций костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Гемолиз эритроцитов может развиться под действием различных противомикробных препаратов: бета-лактамных антибиотиков, котримаксозола и триметоприма (аутоиммунный гемолиз). На фоне наследственного дефицита в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидро- геназы - при применении сульфаниламидов, нитрофуранов, фторхинолонов, ко-тримаксозола и рифампицина.

Флебиты могут возникнуть при внутривенном применении практически всех противомикробных средств, но чаще (в порядке убывания) при инфузиях монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов. При увеличении разовой дозы эритромицина до 1 г или быстром введении (менее 30 мин) усиливается раздражающее действие антибиотика на стенку сосуда и повышается риск возникновения флебита.

Известны случаи токсического влияния хлорамфеникола на функции надпочечников.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков: большие дозы тетрациклина в поздние сроки беременности могут вызвать острую жёлтую дистрофию печени (особенно при парентеральном введении). Даже небольшие дозы тетрациклинов (концентрация их в пупочных сосудах около 50-60% уровня в крови матери) в поздний период беременности могут вызвать окрашивание зубов плода, их гипоплазию, а также замедленное развитие костного скелета (запрещены к применению у беременных).

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсических действий при этом обычно не наблюдается, возможна аллергизация плода). Способность полусинтетических пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от их способности связываться с белками плазмы. При аллергии к пенициллинам, помимо цефалоспоринов, может использоваться эритромицин.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови у плода около 50%), может приводить к различным поражениям нервной системы (в том числе вызывать ортотоксическое действие), микромиелии, различным нарушениям в строении скелетных костей. Более безопасными являются гентамицин и канамицин, но и они могут назначаться только по жизненным показаниям (для них также характерно ототоксическое, нефротоксическое действие).

Несмотря на высокую токсичность хлорамфеникола, сообщений об эмбриотоксическом влиянии его (концентрация в крови плода около 30-80% таковой в крови матери) нет. У новорождённых могут отмечаться явления коллапса, «серого синдрома».

Не следует использовать в последнем триместре беременности сульфаниламиды (особенно препараты длительного действия), способные интенсивно связываться с белками, поскольку они, вытесняя билирубин из связи с белком, могут вызывать желтуху новорождённых. Кроме того, они (а также нитрофураны) могут вызывать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Котримоксазол при беременности также не рекомендуют использовать из-за риска нарушения обмена фолиевой кислоты в организме матери и ребёнка.

Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

Химиопрепараты, применение которых возможно во время беременности:

• I-III месяцы беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидин;

• IV-VII месяцы беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидин, нитрофураны, невиграмон;

• последние недели беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидин.

Биологическое действие

Суперинфекция проявляется чрезмерным ростом условно-патогенной микрофлоры, устойчивой к данному препарату (на фоне подавления нормальной микрофлоры).

Одной из разновидностей суперинфекции является часто возникающий кандидоз (кожи, слизистых оболочек, внутренних органов). У истощённых больных и больных с хроническими заболеваниями кандидоз может приобрести системное течение и обусловить летальный исход. Решение об отмене антибактериальных средств принимают строго индивидуально в зависимости от тяжести основного процесса, выраженности и распространённости кандидоза (обнаружение мицелия при микроскопии нативных препаратов мочи, мокроты, экссудатов, увеличение количества мицелиальных элементов при повторных обследованиях, появление клинических признаков висцеральных поражений).

Гиповитаминозы. Витамины В₂, В₆, В₁₂ РР, пантотеновая кислота вырабатываются кишечной микрофлорой, которая может быть подавлена при пероральном приёме антибиотиков широкого спектра дей-

ствия. Гиповитаминозы проявляются ухудшением общего состояния, анорексией, поражением кожи и слизистых оболочек, неврологическими расстройствами.

Реакция массивного бактериолиза (реакция Яриша-Герсгейме- ра) - терапевтический шок. Развивается быстро, обычно в начале лечения при введении антибиотиков в больших дозах. Массивный бактериолиз проявляется потрясающим ознобом, лихорадкой, тахикардией, проливным потом, диареей. В тяжёлых случаях может понизиться температура тела; возможны следующие явления: развитие коллаптоидной реакции, потеря сознания, олигурия и анурия. Указанную реакцию наблюдают при лечении брюшного тифа, коклюша, сифилиса, бруцеллёза, лептоспироза. Образование эндотоксинов характерно для сальмонелл, шигелл, бруцелл, кишечной палочки, синегнойной палочки, протея, возбудителя коклюша, пастерелл, спирохет, микобактерий.

Нарушение толерантности к этанолу развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов II-III поколения, имеющих в структуре метилтиотетразольное кольцо (применение цефамандола, цефоперазона, цефотетана, цефметазола на фоне потребления алкоголя вызывает тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, гипотензию, потливость). Тетурамовый эффект возникает при совместном применении нитрофуранов с этанолом.

Фоточувствительность может наблюдаться при применении фторхинолонов, реже - тетрациклинов, сульфаниламидов; проявляется потемнением кожи на открытых участках тела под воздействием солнечных лучей (вплоть до ожогов), развитием крапивницы.

Побочные явления комплексной природы (аллергические, токсические, дисбактериоз, гиповитаминоз, суперинфекции, нарушение синтеза белка):

• колоаноректальный синдром: колит, проктит, анусопрурит, болезненные дефекации, тенезмы, слизисто-кровянистые испражнения. Часто возникают при лечении тетрациклином, реже - левомицетином и эритромицином. Симптомы появляются в первые 4-5 дней лечения;

• генитоаноректальный синдром: зуд кожных покровов и слизистых оболочек половых органов, переходящий в баланит или вульвовагинит.