Клиническая фармакология линкозамидов

Группа линкозамидов представлена природным антибиотиком линкомицином и его полусинтетическим аналогом клиндамицином, кото-

рый имеет более высокую активность in vitro. По механизму действия близки к макролидам. Бактериостатический эффект обусловлен действием на 50S-субъединицу бактериальной рибосомы, что приводит к нарушению синтеза белка. Бактерицидный эффект может проявиться при высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов.

Спектр активности

Активны по отношению к большинству грамположительных кокков. Наиболее чувствительны стафилококки (кроме метициллинрезистентных), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококки, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, B. fragilis пневмоцист, P. falciparum.

Линкозамиды рассматриваются как препараты резерва при стрептококковых и стафилококковых инфекциях, а также при заболеваниях, вызванных неспорообразующими анаэробами.

Имеют множественные механизмы развития резистентности микроорганизмов к препаратам. Отмечается быстро развивающаяся пере- крёстная с макролидами резистентность стафилококков к обоим препаратам.

Фармакокинетика

Всасывание. При приёме линкомицина внутрь всасывается 30- 40% препарата, пища замедляет всасывание, биодоступность линкомицина всего 30%. Клиндамицин лучше всасывается в ЖКТ: абсорбция и биодоступность 90%, не зависит от пищи. Время достижении максимальной концентрации обоих препаратов составляет 2-3 ч. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 12 ч. Клиндамицин связывается с белками.

Распределение. Хорошо проникают в различные ткани и органы. Плохо проходят через ГЭБ, в костную ткань, достигая 15-25% у линкомицина и до 40% у клиндамицина от их концентрации в сыворотке крови. Концентрация в мокроте клиндамицина 30-75%, в жёлчи, синовиальной и перитонеальной жидкости 50%, а в плевральной жидкости до 50-90%, в аппендиксе, фаллопиевых трубах, трофических язвах, ранах и гное 30%. Хорошо проникают в материнское молоко, составляет 50-100% концентрации в крови. Хорошо проникает через плаценту.

Метаболизм. Частично метаболизируются в печени (клиндамицин

до 70-80%).

Выведение. Т_1/2 линкомицина составляет 5-6 ч, клиндамицина - 2-3 ч.

Линкомицин выводится в неизменённом виде и в виде метаболитов, в основном с жёлчью и калом; с мочой экскретируется лишь 10-30% принятой дозы. Концентрация его в моче составляет до 17 мкг/мл при приёме внутрь и до 80 мкг/мл после внутривенного введения. Клиндамицин выводится в течение 4 сут почками (10%) и через кишечник (3,6%) в виде активного препарата, остальное - в виде неактивных метаболитов. Не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения увеличивается у больных с заболеваниями печени и почек.

Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты представлены в табл. 26-14.

Таблица 26-14. Нежелательные лекарственные реакции линкозаминов

Псевдомембранозный колит может появляться как на фоне приёма клиндамицина, так и через 2-3 нед после прекращения лечения. Быстрое введение препарата внутривенно может привести к развитию острой левожелудочковой недостаточности и снижению АД, остановке сердца.

При назначении клиндамицина в высоких дозах необходим лекарственный мониторинг.

Показания к применению

• Инфекции нижних отделов дыхательных путей: аспирационная пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема.

• Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

• Инфекции костей и суставов.

• Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцессы.

• Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции.

• Хлорохинрезистентная тропическая малярия, вызываемая P. falciparum (только клиндамицин в сочетании с хинином).

• Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином).

При тяжёлых инфекциях линкозамиды должны сочетаться с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды и др.).

Противопоказания

Заболевания ЖКТ в анамнезе (неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков), повышенная чувствительность к линкозамидам или доксорубицину, беременность, грудное вскармливание. При терминальной почечной или печёночной недостаточности необходимо уменьшить дозировку.

Лекарственные взаимодействия

Ингаляционные наркотические средства или миорелаксанты - нервно-мышечная блокада (мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания). Для снятия блокады необходимы антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид.

Полипептиды

Полипептиды активны по отношению к грамотрицательной флоре (за исключением кокков): P. aeruginosa, E. coli, H. Influenzae, сальмонеллы, шигеллы. Не действуют на большинство штаммов протея, серрации, B. fragilis, возбудителя туберкулёза, дифтерии, на клостридии и грибы. Влияют лишь на внеклеточно расположенных возбудителей.

Полимиксин В (препарат для парентерального введения) - средство резерва для лечения синегнойной инфекции: сепсиса, менингита (вводится интралюмбально), пневмонии, инфекции мочевых путей.

При инфекциях, вызванных другой грамотрицательной микрофлорой, его используют только при полирезистентности возбудителя к другим, менее токсичным препаратам. Не действуют на кокковые аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Полимиксин М (препарат для местного применения) используют для терапии кишечных инфекций и местного лечения синегнойных инфекций раневых поверхностей, отита, язв роговицы.

Фармакокинетика

При применении внутрь практически не всасывается. Назначают внутрь при инфекционных энтероколитах и дизентерии, для местного лечения раневых поверхностей.

Полимиксин В при внутримышечном введении всасывается быстро, в крови обнаруживается через 30 мин, максимум его концентрации отмечается через 1-2 ч. При повторных введениях в суточной дозе 2-4 мг/кг средняя концентрация составляет 1-8 мкг/мл. Связь с белком незначительна. Плохо проникает через гистогематические барьеры и ГЭБ, быстро инактивируется в гное. Для создания необходимых концентраций требуется введение непосредственно в очаги инфекции.

Полимиксин В после внутримышечного введения в незначительном количестве выделяется с жёлчью. Метаболизируется в печени. Почками выводится 60% введённой дозы, концентрация его в моче в 20-30 раз превышает плазменную. При сниженной функции почек препарат накапливается в крови.

Нежелательные лекарственные реакции

Нефротоксичность (недопустимо сочетание с другими нефротоксичными препаратами), нейротоксичность, проявления нервно-мышечной блокады (особенно у больных с исходной ХПН, миастенией, на фоне применения миорелаксантов), тромбоцитопения, нарушения электролитного баланса (гипокальциемия, гипокалиемия).

Ристомицин

Фармакокинетика

Не всасывается в ЖКТ, единственный путь введения - внутривенный (внутримышечно не назначают из-за выраженной болезненности). С белками плазмы связывается слабо. Хорошо проникает в лимфу, почки, селезёнку, лёгкие, где его концентрация больше, чем в крови. В меньших концентрациях обнаруживается в печени, миокарде, ткани мозга. При менингитах хорошо проходит через ГЭБ. В плевральных и

перитонеальных экссудатах его концентрация в 2-4 раза ниже, чем в крови. Средняя терапевтическая концентрация (5 ЕД/мл) после однократного вливания в дозе 10 000-20 000 ЕД сохраняется более 6 ч.

Даже при нормальной функции почек может наблюдаться кумуляция препарата. Выводится на 80% почками (в основном в течение первых 3 ч после введения). При почечной недостаточности кратность введения уменьшают. С жёлчью выводится 0,1-0,2%.

Нежелательные лекарственные реакции

При длительном введении отмечаются тромбофлебиты, при попадании под кожу - болезненные инфильтраты. У 5-12% больных наблюдаются лейкопения, нейтропения (вплоть до агранулоцитоза), анемия, токсическая тромбоцитопения, эозинофилия. В связи с этим при необходимости использования препарата в больших дозах, особенно у детей, необходимо один раз в 2 дня делать общий анализ крови. Большинство побочных реакций исчезает через 7-8 дней после отмены препарата. Описано нефро-, гепато- и ототоксическое действие ристомицина, возможно развитие аллергических реакций.