Краткая история учения о воспалении

 

Воспаление издавна привлекало к себе внимание врачей. Его четыре внешних признака (боль, жар, краснота, припухлость) были описаны в трудах римлянина Цельса более 2000 лет назад, а пятый — нарушение функции — добавлен греком Галеном в на­чале нашей эры. Однако к научному пониманию механизмов воспалительной реакции ученые стали продвигаться благодаря успехам естествознания. Открытие строения органов и тканей, возможность изучения возникающих изменений структуры и функции клеточных образований привели к появлению нутритивной теории воспаления Р. Вирхова (1858 г.). Согласно его воз­зрениям реакция тканей в ответ на флогогенный агент реализу­ется в виде повышенной жизнедеятельности клеток, их особого нутритивного раздражения. В клетках появляются необычные включения в виде глыбок, зерен белковой природы, наличие ко­торых автор объяснял притяжением (аттракцией) питательных веществ из крови. Сторонники нутритивной теории полагали, что клеточные изменения первичны, вторичными же называли усиленный приток крови и другие явления. Воспаление рассмат­ривалось исключительно как местный процесс, местная тканевая реакция.

Другая концепция, развившаяся в начальный период научной разработки проблемы, принадлежала Конгейму (1878 г.). В основе изменений, возникающих под влиянием воспалительного агента, он видел первичные расстройства крово- и лимфотока. Эта теория воспаления получила название сосудистой. Изменения со сторо­ны сосудов были известны еще до появления этой теории, но Конгейм расширил и углубил существовавшие до него представле­ния о значении сосудов в генезе воспаления. Он выявил совокуп­ность возникающих расстройств микроциркуляции — расширение артериол, капилляров и малых вен, ускорение тока крови с после­дующими застойными явлениями вплоть до стаза. Особое внимание автор уделял проницаемости стенок кровеносных сосудов и явлению выхода лейкоцитов за их пределы — эмиграции.

Таким образом, сторонники сосудистой теории основой пато­генеза воспаления считали нарушение кровообращения и повы­шение проницаемости сосудистой стенки. Эти расстройства пер­вичны, они определяют все последующие явления. Значение не­рвной системы исключалось наблюдениями, якобы показавшими возможность развития воспаления после перерезки спинного моз­га. Однако при этом не учитывалась вазомоторная роль вегетатив­ной нервной системы.

Клеточная и сосудистая теории, несмотря на очевидные успехи в изучении патогенеза воспаления, не могли объяснить весь комп­лекс изменений, сопровождающий альтерацию, сосудистые рас­стройства, инфильтрацию и пролиферативные процессы. Воспаление все еще рассматривалось как местная реакция, без учета об­щей реактивности целостного организма.

Биологическую, фагоцитарную теорию воспаления создает И.И.Мечников (1892г.). Согласно новой концепции воспаление — это защитная реакция на повреждение, сформировавшаяся в процессе эволюционного совершенствования организма. Лейко­цитоз, фагоцитоз, химиотаксис с точки зрения И. И. Мечнико­ва — основа воспаления и отражают вовлеченность всего организ­ма в защиту от повреждающего, флогогенного фактора, особенно микробиального происхождения. Воспалительные явления зави­сят от реактивности организма, его иммунобиологических свойств.

Биологическая теория научно обосновала взаимосвязь очага воспаления с организмом. Она сблизила воспалительную реакцию с иммунитетом. Была доказана роль воспаления как общей защит­ной реакции организма, реакции приспособления к меняющимся условиям существования.

Углублению понятия о воспалении способствовали исследова­ния Шаде (1923г.), выявившие физико-химические сдвиги в очаге поражения. Это Н-гипертония (тканевой ацидоз), гипери­ония (увеличение ионной и молекулярной концентрации), гиперонкия (возрастание дисперсности коллоидов). Было установле­но, что в центре очага гнойного воспаления кислотность увели­чивается в 40—50 раз, что способствует расширению сосудов и понижению поверхностного натяжения лейкоцитов. Гипериония и гиперонкия — важнейшие условия развития воспалительного отека.

А.Д.Сперанский (1935г.) изучал роль трофической функции нервной системы в генезе многих заболеваний. Он считал, что воспаление — нервнодистрофический процесс, а очаг поражения представляет собой мощный источник патологической им пульса­ции с последующими рефлекторными расстройствами микроцир­куляции и клеточного метаболизма.

Менкин (1940, 1956 гг.), внеся очередной вклад в понятие о воспалении, развивал концепцию о патогенетической роли про­дуктов нарушенного тканевого обмена и жизнедеятельности мик­робов, обладающих высокой биологической активностью. Особо важными являются продукты белкового распада, протеиногенных аминов (гистамин), активных белков и ферментов. Им были выде­лены характерные для воспалительного процесса вещества типа лейкотоксина, обеспечивающего эмиграцию лейкоцитов; термо­стабильного и термолабильного факторов лейкоцитоза; некрозина, вызывающего некроз тканей и тромбоз сосудов; пирексина, ответственного за появление лихорадки; экссудина, способствую­щего повышению проницаемости капилляров и экссудации; фак­тора роста, стимулирующего пролиферацию.

Последователи Менкина значительно расширили представле­ния о роли эндогенных факторов в развитии воспаления, углубили учение о медиаторах.

Г. Селье (1953 г.) рассматривает воспаление как основной вид реакции организма на стресс. По его представлениям ведущее зна­чение в регуляции воспаления принадлежит системе гипотала­мус—гипофиз—надпочечники.

Каждая из изложенных и других концепций не может претендо­вать на полноту представлений о механизмах воспаления. Однако при рассмотрении их в совокупности вырисовывается современное представление о воспалении как об эволюционно выработанной, за­щитно-приспособительной, многоуровневой реакции организма на повреждающие факторы различного происхождения.

 

ЭТИОЛОГИЯ

 

Воспаление сопровождает заболевания, вызываемые самыми различными этиологическими факторами. Их условно можно раз­делить на экзогенные, действующие из внешней среды, и эндо­генные, возникающие в самом организме.

К экзогенным причинам следует отнести следую­щие:

– механические факторы, вызывающие нарушения целостности тканей при ранениях, переломах костей, ушибах, пролежнях и др.;

– физические факторы, к которым относят действие высокой и низкой температуры, влияние на ткань ультрафиолетовых лучей, ионизирующих излучений, электрического тока, лучей лазера и др.;

– химические факторы органического и неорганического проис­хождения (кислоты, щелочи и др.);

– биологические факторы: бактерии, вирусы, грибы, простей­шие, клещи, насекомые.

К эндогенным причинам, вызывающим воспале­ние, относят тромбообразование, некроз тканей, отложение солей в стенках сосудов, образование камней, кровоизлияния, формиро­вание цитотоксических иммунных комплексов и др.

Такое разделение несколько условно, так как внутренние при­чины воспалительной реакции нередко сочетаются с влиянием внешних раздражителей. Так, образование камней в почечных ло­ханках и мочевом пузыре с последующим воспалением может быть воспроизведено в эксперименте на крысах, норках путем ис­ключения из их рациона витамина А, а недостаток тиамина в кор­ме птиц сопровождается полиневритом. Отрицательный эмоциальный стресс может привести к инфаркту миокарда с последую­щим воспалением окружающих его тканей.

Причина, вызывающая воспаление, может одномоментно воз­действовать на ткань, запуская воспалительный процесс, и может действовать на ткань длительно, являясь перманентным источни­ком раздражения. Например, действие высокой температуры мо­жет быть весьма кратковременным, но сопровождаться интенсив­ным воспалительным процессом. Инородное же тело, попавшее в ткани, может оставаться там всю жизнь, вызывая слабую ответную реакцию со стороны окружающих структур.

Несмотря на то что воспаление — типичная патологическая ре­акция организма, по особенностям ее течения могут быть установ­лены причины. Характерно течение воспаления при отмороже­нии, электротравме, некоторых инфекционных и инвазионных болезнях. В то же время разные по характеру причины могут вы­зывать однотипные воспалительные процессы. Так, гнойное вос­паление у лошадей может быть воспроизведено инъекцией под кожу скипидара или гноеродных бактерий.

При попадании в воспаленную ткань микроорганизмов говорят о септическом воспалении, если же оно протекает без участия ин­фекционного начала, то говорят об асептическом воспалении.

От свойств вредящего агента и реактивности самого организма зависят интенсивность и длительность воспалительной реакции. Выраженность и длительность воспаления определяются также во многом специфическими видовыми особенностями реакции жи­вотных на один и тот же раздражитель. Разные ткани неоднозначно отвечают на повреждение, что зависит от их анатомо-физиологических характеристик. Попадание инородного тела под кожу со­провождается сравнительно длительной воспалительной реакцией, тогда как его внедрение в слизистую оболочку области носоглотки вызовет бурно протекающее воспаление, опасное для жизни.

 

СИМПТОМАТИКА

 

Воспаление характеризуется рядом местных и общих признаков. Внешние, клинически зримые признаки были давно известны врачам как пентада Цельса — Галена. Признаки эти следующие:

œ краснота (rubor). Появляется при развитии воспаления у жи­вотных на непигментированных участках кожи, слизистых обо­лочках. Этот признак не обнаруживается при поражении таких паренхиматозных органов, как печень, селезенка, почки, серд­це, ибо маскируется их обычным, естественным цветом. По­краснение обусловлено артериальной гиперемией, при разви­тии которой расширяется просвет артериол, прекапилляров, ка­пиллярного русла. В кровоток вовлекаются резервные сосуды, пропускавшие лишь плазму крови. Усиление микроциркуляции является результатом стимуляции вазодилататоров. Нервнореф-лекторное влияние на стенки сосудов сочетается с гумораль­ным, когда проявляют активность такие вазоактивные веще­ства, как ацетилхолин, гистамин, развивающаяся Н-гипертония. Ярко-красная окраска ткани, наблюдаемая в начальной стадии воспаления, постепенно, по мере перехода артериальной гиперемии в венозную, может сменяться на более темные от­тенки, вплоть до синюшности при замедлении кровотока или его полной остановке;

œ припухание (tumor). Обусловлено повышением проницаемости стенок капилляров и мельчайших вен. Преодоление гистогематического барьера коллоидами плазмы, форменными элементами крови становится возможным благодаря изменениям физико-хи­мических свойств клеток эндотелия и биологически активным ве­ществам, повышающим проницаемость сосудистой стенки. Выхо­дящая в ткань жидкость носит название экссудата. Он скапливает­ся в межклеточном пространстве и определяет увеличение объема воспаленной ткани, что сразу обращает на себя внимание. Воспа­лительный инфильтрат представляет собой жидкую часть крови с содержанием большого (до 5 %) количества белка и форменных элементов — лейкоцитов, а в некоторых случаях и эритроцитов. Состав белка зависит от степени проницаемости гистогематического барьера. Легче всего его преодолевают белки с наименьшей молекулярной массой — альбумины (69 000 Д), затем глобулины (150 000 Д) и фибриноген (500 000 Д);

œ боль (dolor). Сопровождает воспаление и определяется, в ос­новном, двумя причинами. Первая причина — выпотевающий инфильтрат механически сдавливает чувствительные нервные окончания, чем вызывает поток патологической афферентной импульсации, реализуемой центральной нервной системой в болевой синдром. Болевая реакция резко усиливается при воз­никновении механических напряжений в тканях, ограниченных механическим барьером. Так, резко выраженная болевая чув­ствительность выявляется у лошадей при воспалении основы кожи копыта, пульпы зуба. Удаление экссудата путем рассече­ния тканей, выхода его из образовавшейся полости снижает бо­левые ощущения или полностью снимает их. Воспаление ли­шенных чувствительной иннервации внутренних органов может протекать без признаков боли. Вторая причина — воздействие на рецепторный аппарат в очаге воспаления химических и фи­зико-химических факторов. К числу медиаторов воспаления, вызывающих болевую реакцию, относят вещества типа брадикинина и серотонина. Их действие проявляется очень быстро даже тогда, когда механическое воздействие на рецепторный аппарат еще не реализовано. Боль может затухать в связи с пре­кращением раздражения рецепторов по разным причинам: при постепенном рассасывании экссудата, восстановлении структу­ры и функции пораженной ткани или в результате ее полного некроза с одновременным омертвением нервных рецепторов и проводников;

œ повышение температуры (calor). Определяется усиленным притоком артериальной крови к очагу воспаления. Этот признак наиболее выражен при развитии воспаления кожных покровов, подкожной клетчатки. Из «ядра» к «периферии» перемещается нагретая кровь в большем количестве за счет усиления микро­циркуляции. Основная же причина местного повышения темпе­ратуры — интенсификация обменных процессов в очаге воспале­ния; это своеобразный многофакторный «пожар обмена ве­ществ»;

œ нарушение функции (funktio laesa). Функциональная активность воспаленных органов неоднозначна. Она может быть ослаблен­ной, когда животное хромает, например при воспалении сустава. Может быть извращенной, когда при воспалении вымени у коро­вы, например, молоко неполноценное, содержащее патологичес­кие компоненты. Функция органа может быть усилена; например, при гиперацидном гастрите железы желудка секретируют повы­шенное количество соляной кислоты, активирующей фермент. И наконец, может наблюдаться полное выпадение функции воспа­ленного органа. Особенно это опасно для животных в случаях вос­паления одного из жизненно важных органов, к примеру, двусто­роннее воспаление легких может сопровождаться асфиксией со смертельным исходом, или острое поражение воспалительным процессом почек сопровождается уремией, самоотравлением про­дуктами метаболизма.

Описанные признаки отражают лишь местные изменения в воспаленных тканях. Однако нервные и гуморальные связи определяют взаимодействие целостного организма с очагом поражения. Поэтому наряду с местно проявляющимися при­знаками существует и общая симптоматика. Нередко воспале­ние сопровождается лихорадочной реакцией, непременно ме­няется картина крови, очаг воспаления является источником патологической импульсации, с вовлечением в патологичес­кий процесс различных органов и тканей, эндокринной и им­мунной систем.

 

ПАТОГЕНЕЗ

 

В формировании очага воспаления с момента его возникнове­ния до исхода вне зависимости от причин, локализации, видовых и индивидуальных особенностей организма животного выделяют три основных компонента. Они взаимосвязаны и по мере выра­женности определяют характер развивающегося патологического процесса. Развитие воспаления определяется контактом тканей с флогогенным агентом и последующей альтерацией, расстройства­ми микроциркуляции, возрастанием проницаемости гистогематических барьеров, скоплением в тканях воспалительной жидко­сти — экссудата, эмиграцией лейкоцитов, ростом молодых клеточ­ных элементов — пролиферацией. Все эти явления взаимозависи­мы, их трудно разграничить, тем не менее они имеют свои характерные особенности, знание которых помогает лучше понять механизм реализации изучаемой патологии.

Альтерация (от лат. alterare — повреждать). Под альтерацией по­нимают функциональные и структурные изменения в тканях, выз­ванные флогогенным агентом. Повреждение клеточных элементов крови, тканей, нервных рецепторных образований, не являясь, по существу, компонентом воспаления, служит пусковым, триггерным (от англ, trigger — пусковой крючок), механизмом ответной реакции организма в виде воспалительной реакции.

Рассматривают первичную и вторичную альтерацию.

Первичная альтерация возникает в рамках гистиона — территории, включающей клетки, ткани, нервные элементы в зоне микроциркуляторного русла, состоящего из артериол, прекапилляров, капилляров, посткапилляров и венул. Она вызывает­ся контактом гистиона с повреждающим фактором — механичес­ким, термическим, химическим, микробиальным и другими, а чаще их сочетанием.

В очаге повреждения сразу можно наблюдать мозаичную кар­тину морфологических изменений. Одни клетки подвергнуты полному разрушению — некрозу, другие могут находиться в состо­янии некробиоза, третьи — с той или иной формой дистрофии. Нарушаются обменные процессы и функциональная активность клеток, органов, тканей. Меняется возбудимость рецепторов. Их прямое и опосредованное раздражение является источником па­тологической импульсации, вовлекающей в ответную реакцию регуляторные системы — нервную, эндокринную, иммунную, сер­дечно-сосудистую.

Вторичная альтерация может быть обусловлена продолжающимся действием флогогена (бактериальные и другие токсигены) и факторами первичной альтерации, активными даже после прекращения действия причины.

Изначальная травматизация тканей приводит к разрушению мембранных структур клетки и субклеточных образований. Особую значимость в развитии вторичной альтерации приобретают ферменты лизосом. Они определяют аутолиз («самопереварива­ние») поврежденных клеток, а освободившиеся внеклеточные лизосомальные ферменты продолжают процесс альтерации, деструк­ции клеток уже вне зависимости от присутствия воспалительного агента. Разрушенные и стимулированные клетки становятся ис­точником поступления в гуморальные среды большого количества биологически активных веществ — медиаторов и модуляторов вос­паления. Медиаторы — обычные вещества, регулирующие жизне­деятельность организма, в избытке появляющиеся при альтерации тканей. Они становятся основой причинно-следственных отноше­ний, стимулируя, например, при воспалении повышение прони­цаемости гистогематических барьеров, за которым следует выход, форменных элементов и белка за пределы сосудов. Эмигрировав­шие микро- и макрофаги приступают к фагоцитозу и элиминации возбудителя. В динамике воспаления концентрация одних медиа­торов уменьшается, других — возрастает. Таким образом, медиато­ры обнаруживают признаки модуляторов, усиливая или снижая проявления воспалительного процесса.

Медиаторы воспаления в зависимости от происхождения делят на две группы. Вещества, синтезируемые клетками, названы кле­точными медиаторами, а образующиеся в межклеточной среде, лимфе, плазме крови — гуморальными.

С усовершенствованием методик и углублением представлений о биохимических трансформациях, происходящих в альтериро­ванных тканях, становится известным все большее число соедине­ний, обладающих свойствами медиаторов (модуляторов) воспале­ния. В качестве примера отметим наиболее значимые из них.

Клеточные медиаторы воспаления:

™ адреналин и норадреналин. Высвобождаются возбужденными адренергическими структурами, определяют первоначальный спазм сосудов, способствуют снижению их проницаемости;

™ ацетилхолин. Выделяется возбужденными холинергическими структурами. Расширяет сосуды, стимулирует аксон-рефлексы в механизме развития артериальной гиперемии;

™ гистамин. Освобождается тучными клетками и базофилами. Расширяет артериолы и суживает венулы, создавая повышенное давление в капиллярах, способствует проницаемости гистогематического барьера;

™ серотонин. Выбрасывается лаброцитами, базофильными лей­коцитами, тромбоцитами. Усиливает дилатационный эффект гистамина. Перечисленные вазоактивные вещества определяют пер­воначальные микроциркуляторные расстройства;

™ лизосомальные ферменты. Главным источником их являются моноциты/макрофаги и гранулоциты. Стимуляция, повреждение и гибель этих и других клеток сопровождаются освобождением из лизосом гидролаз, расщепляющих белки (протеиназы), липиды (липазы), углеводы (амилазы). Ферменты, высвобождаемые из лизосом, уже сами по себе продолжают деструктивные процессы в тканях, определяют вторичную альтерацию путем стимуляции комплемента системы, освобождения цитокинов, в их числе груп­пы интерлейкинов, активации калликреинкининовой системы, модуляции системы свертывания крови. Лизосомальные фермен­ты в состоянии поддерживать воспалительный процесс длитель­ный период времени;

™ активированные кислородные метаболиты (Н₂О₂; О^- ₂; ОН^-; NO^-; HO₂; RO₂ и др.). Освобождаются фагоцитами при стимуля­ции («дыхательный взрыв») по ходу ферментативных процессов в митохондриях, других субклеточных образованиях;

™ кейлоны (гликопротеиды с молекулярной массой 40 000 Д). Их основным источником являются сегментоядерные нейтрофилы. Кейлоны ингибируют клеточное деление за счет инактивации ферментов, ответственных за редупликацию ДНК. Снижение чис­ла зрелых нейтрофилов в очаге воспаления по мере его затухания уменьшает образование кейлонов, поэтому клетки начинают уси­ленно делиться, преобладают пролиферативные процессы.

™ Медиаторы клеточного происхождения включаются в ответную реакцию на первичную и вторичную альтерацию, на генетически чуждые организму белки эндогенного и экзогенного происхожде­ния. Они вовлекают иммунные механизмы со сложными взаимо­отношениями между иммунокомпетентными клетками. Инициа­тором иммунного ответа является стимулированный макрофаг, освобождающий интерлейкин-1, с последующим вовлечением Т-и В-систем иммунитета.

Жидкие среды организма (кровь, лимфа, тканевая жидкость) также активно участвуют в реализации воспалительного процесса. Наиболее значимыми медиаторами гуморального происхождения являются:

k эйкозаноиды — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, среди которых в очаге воспаления преобладают простагландины, лейкотриены, тромбоксан А₂, другие вещества этой группы медиа­торов. Образуются стимулированными микро- и макрофагами. Эйкозаноиды — важнейшие соединения, обеспечивающие хемо­таксис, регуляцию лейкоцитарной инфильтрации, фагоцитоза. Простагландину Е₂ отводят роль пирогенного активатора, запус­кающего лихорадочную реакцию;

k кинины — физиологически активные пептиды. Образуются в гу­моральных средах из кининогена под действием калликреинов. Од­ним из них является брадикинин. Это вазоактивное вещество сти­мулирует контрактацию эндотелиальных клеток, сокращение гладкомышечного аппарата вен, чем обеспечивает повышение прони­цаемости сосудов. Кинины вызывают болевую реакцию при воспалении. Усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, определяя хронизацию воспаления или его завершение;

k производные комплемента, особенно С₃, С₅, С₉ и их комплек­сы, способствуют освобождению клетками гистамина, интерлейкина-1, простагландинов, лейкотриенов. Производные компле­мента опсонируют микроорганизмы, обладают хемотаксическими и цитолитическими свойствами.

k Вторичная альтерация представляет собой результат воздей­ствия на соединительную ткань и микрососуды лизосомальных ферментов и активированных кислородных метаболитов. Она оп­ределяется преимущественно активностью системы мононуклеарных фагоцитов. В условиях эксперимента показано значительное снижение выраженности альтерации у животных с предваритель­но вызванной лейкопенией. Ингибирующий эффект оказывают и антиоксиданты.

Экссудация, эмиграция, диапедез. Альтерация сразу же приводит к расстройству лимфо- и кровообращения в очаге воспаления, на территории гистеона. Первоначальным этапом запуска ответных реакций организма на повреждение является медиаторная реак­ция из двух взаимодополняющих звеньев: нейро- и липидомедиаторного.

Выявлено, что уже в первые секунды после альтерирующего влияния флогогена сенсорные нервные волокна, участвующие в ноцицепции (от лат. посео — повреждаю, receptivus — восприим­чивый), выделяют особые сенсорные нейропептиды: субстанцию Р, пептид гена, родственного кальцитонину, и пептид протеино­вого гена. Выделенные вещества обладают мощным сосудорасши­ряющим эффектом. Вазодилатация усиливается благодаря синергическому влиянию второго медиаторного звена. Вслед за нейрон медиаторами в следующие минуты после повреждения основную роль в развитии воспаления берут на себя липидные медиаторы, образованные из липидов мембран поврежденных клеток. Путем биохимических превращений из содержащейся там арахидоновой кислоты образуются простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот.

Простагландины выступают как синергисты таких медиаторов воспаления, как гистамин, брадикинин. Они обладают сосудорас­ширяющими свойствами, определяя развитие артериальной гипе­ремии.

Усилению вазодилатации способствует повышение концентра­ции NO-радикалов в очаге воспаления.

Со временем артериальная гиперемия переходит в венозную. Это обусловлено механическим препятствием оттоку крови вслед­ствие образования тромбов в венах. Повреждения сосудистой стенки активируют фактор Хагемана, который инициирует систе­му свертывания крови. Выход плазмы за пределы сосудов ведет к их сдавливанию; снижается тонус нервно-мышечного аппарата, Увеличивается площадь сечения вен из-за лизирования дермосом.

Ток крови замедляется, затем переходит в маятникообразные дви­жения с последующим стазом. Стаз ведет к агрегации эритроци­тов, стиранию границ между ними. Наблюдаемый феномен «сладжа» необратим.

Экссудация (от лат. exsudo — выпотеваю, выделяю) — выход плазмы крови и форменных элементов за пределы крове­носных сосудов. Жидкость, выходящая за пределы сосудов, но­сит название экссудата, который отличается сравнительно вы­соким содержанием белка (до 5 %), обилием ферментов, фор­менных элементов крови, интерлейкинов, продуктов распада тканей. При септическом воспалении экссудат содержит микро­организмы.

В числе факторов, определяющих экссудацию, первостепенное значение имеет проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. Повышают сосудистую проницаемость липидные медиато­ры, гистамин, брадикинин, фосфолипидный фактор активации тромбоцитов, эндогенные оксиданты — гипохлорит и хлорамин. Разрыв клеточных контактов путем ретракции цитоскелета эндотелиальных клеток, вызываемый эндогенными оксидантами, де­лает возможным выход плазмы за пределы сосудов, эмиграцию лейкоцитов. Этому способствует гепарин, выделяемый околососу­дистыми тканевыми базофилами.

Экссудация также определяется нарастанием гидростатическо­го давления в венозной части капилляра, повышением осмотичес­кого и онкотического давления в межклеточном матриксе, микро­везикулярным транспортом. Микропиноцитоз энергозависим, представляется самостоятельным компонентом экссудативного процесса.

Интенсивность воспалительной реакции, степень проницае­мости гистогематического барьера определяют количественный и качественный состав белков экссудата. При малых поврежде­ниях наблюдается преимущественная экссудация жидкости и низкомолекулярных соединений, усиление повреждения приво­дит к выходу высокомолекулярных соединений и клеток крови. Сквозь стенку кровеносных сосудов начинают мигрировать лей­коциты, которые передвигаются в направлении фокуса воспали­тельного очага.

Выход лейкоцитов за пределы стенок сосудов носит название эмиграции. Эмиграция начинается с краевого состояния лей­коцитов, когда они замедляют движение вдоль стенки сосудов, а затем останавливаются. Установлено, что при гнойно-воспали­тельных заболеваниях нейтрофилы еще до поступления в очаг воспаления приходят в состояние гиперактивности. Снижается гранулированность их цитоплазмы, на поверхности появляются филоподиоподобные выросты. Интима сосудов при воспалении выстилается тончайшей пленкой, в состав которой входят фиб­рин, гликопротеиды, сиаловые кислоты, другие соединения. Это способствует повышенному контакту лейкоцитов с клетками эн­дотелия сосудов гистеона. Краевому стоянию содействуют элект­рохимические связи, появление «кальциевых мостиков».

Лейкоцит может мигрировать сквозь стенку сосуда либо путем микропиноцитоза эндотелиоцитом, либо преодолевая преграду между двумя округлившимися клетками эндотелия путем образо­вания псевдоподий. Базальную мембрану полиморфноядерные лейкоциты преодолевают, выделяя протеазы гиалуронидазу, эластазу, коллагеназу — ферменты, увеличивающие ее проницаемость. Эмигрировавшие из сосудов лейкоциты начинают амебовидное движение по межклеточному матриксу к предмету взаимодей­ствия — микроорганизмам или поврежденным клеткам (рис. 9).

 

 

Рис. 9. Эмиграция лейкоцитов при воспалении брыжейки лягушки:

1- краевое стояние лейкоцитов; 2- эмиграция лейкоцитов; 3- эмигрировавшие лейкоциты; 4- эритроциты

 

По наблюдениям, краевое стояние лейкоцитов может продол­жаться до 30 мин, переливание сквозь стенку сосуда занимает 20— 40 мин, передвижение по тканевым щелям к конечной цели может длиться часы и сутки.

Лейкоциты, противостоящие возбудителям заболеваний, осво­бождающие организм от собственных, генетически чуждых кле­ток, их обломков, инородных тел, были названы И. И. Мечнико­вым (1892г.) фагоцитами (от греч. phagos — пожиратель, kytos — клетка), а способность бороться против чужеродного нача­ла — фагоцитозом. Фагоциты подразделяют на микрофаги и мак­рофаги. К микрофагам относят гранулоциты (базофилы, эозино-филы, нейтрофилы) и лимфоциты, к макрофагам — моноциты крови, гистиоциты мезенхимальной (соединительной) ткани, аль­веолярные, плевральные и перитонеальные макрофаги, свобод­ные и фиксированные макрофаги красного костного мозга, селе­зенки, лимфоузлов, клетки Купфера в печени, макрофаги синови­альных оболочек суставов, клетки микроглии нервных образова­ний, остеокласты.

Процесс фагоцитоза сложный, многоэтапный. Начинается он сближением фагоцита с возбудителем, затем наблюдают «прили­пание» микроорганизма к поверхности фагоцитирующей клетки, поглощение с образованием фагосомы, внутриклеточное объединение фагосомы с лизосомой (лизофагосома), переваривание объекта фагоцитоза лизосомальными ферментами и его полную элиминацию (от лат. elimino — выношу за порог, удаляю).

Однако не всегда клетки взаимодействуют по подобному сце­нарию. Вследствие ферментативной недостаточности лизосомальных протеаз фагоцитоз может быть неполным, т. е. микроорганиз­мы могут сохраняться в фагоците в латентном состоянии. При не­благоприятных для макроорганизма условиях бактерии становятся способными к размножению и, разрушая фагоцитарную клетку, вызывать реинфекцию.

При гнойно-септических процессах, острой травме в очаге вос­паления накапливаются преимущественно нейтрофилы. Их появ­ление рассматривается как важный фактор борьбы с патогенными возбудителями. Однако в инфицированной ране, где стимулирует­ся метаболическая активность нейтрофилов, их важнейшей функ­цией, как выяснилось, является не только фагоцитоз микробов, но и разрушение погибших тканевых элементов за счет активной секреции ферментов во внеклеточную среду. Секреция нейтрофилами протеиназ, миелопироксидазы, катионных белков, эластазы, коллагеназы приводит к деградации межклеточного матрикса оча­га воспаления. Нейтрофилы инициируют каскад реакций воспа­лительного процесса, выбрасывая и медиаторы, вызывающие хе­мотаксис макрофагов, активацию системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови.

В последующем гистогематический барьер преодолевают моно­циты. В очаге воспаления они активизируются и приобретают свойства макрофагов, тканевых фагоцитирующих клеток. Их мем­брана становится «липкой», в цитоплазме накапливаются грану­лы, наполненные протеазами. Фагоциты усиленно поглощают кислород и генерируют («кислородный взрыв») активные формы кислорода — пероксид водорода (Н₂О₂), оксид азота (NO), гипохлорит (Сl^-), синглетный кислород О^-₂ и др. Эти высокореак­тивные соединения обладают выраженной бактерицидностью и широким спектром биологической активности: NO^--радикалы регулируют тонус сосудов, ингибируют адгезию гранулоцитов к эндотелию сосудов и агрегацию тромбоцитов; Н₂О₂ и гипогалоиды важны для микробоцидного действия нейтрофилов; О₂ инду­цирует, a NO ингибирует пролиферацию лимфоцитов. В условиях повреждения нарушается баланс кислородные метаболиты — антиоксиданты. Возрастает продукция первых, уменьшается актив­ность ферментативных и неферментативных антиоксидантов. Эта диспропорция приводит к активации деструктивных процессов — «окислительному стрессу». При их превалировании стали гово­рить о «свободнорадикальной» патологии.

Кроме того, активированные макрофаги начинают выделять в окружающую среду мощные медиаторы воспаления, среди кото­рых особо активны так называемый фактор некроза опухолей, α-интерферон (Int α) и интерлейкин-8 (ИЛ-8).

Фактор некроза опухолей инициирует синтез на мембране эн-дотелиоцитов сосудов специфических «белков прилипания», спо­собствующих адгезии нейтрофилов и моноцитов. Интерлейкин-8 наряду с другими факторами стимулирует нейтрофилы и моноци­ты к диапедезу и миграции в очаг воспаления. Фагоциты имеют рецепторы к ИЛ-8, воспринимающие изменения его концентра­ции, и направляют свое движение по оси максимального отличия. Интерлейкин-8 — «многоцелевой» медиатор воспаления с главной функцией — активацией нейтрофилов и аутоактивацией макрофа­гов. В лизосомах фагоцитов резко усиливается синтез протеаз, стимулируется «кислородный взрыв» с освобождением высоко­токсичных для микроорганизмов активированных кислородных метаболитов, увеличивается рецепторное поле поверхности мак­рофагов, что способствует «прилипанию» бактерии.

Фагоцитоз — не единственный механизм защиты, реализуемой в очаге воспаления. При разных формах воспаления увеличивает­ся продукция кининов. Им придают исключительное значение при воспалениях аллергического происхождения.

Особо важная защитная роль принадлежит системе комплемента (С). Система комплемента распознает чужеродную клетку и запус­кает цепную реакцию активации составляющих ее белков (С₁ — С₉), обладающих энзиматическими свойствами. Фиксируясь на оболочке бактерии, они погружаются в мембрану, полимеризуются в кольцо, образуя поры, «продырявливающие» оболочку бактерии, что ведет ее к гибели. Система комплемента многофункциональна: ее пептиды активируют тучные клетки, выделяющие гистамин, ге­нерируют медиаторы воспаления, усиливают фагоцитоз.

При воспалениях септического происхождения в защиту вовле­кается иммунная система.

Микроорганизмы поглощаются антигенпрезентующими клет­ками — макрофагами, клетками лимфоузлов, селезенки, эндоте­лия. Антиген подвергается энзиматическим превращениям, и его фрагменты появляются на внешней мембране фагоцита. Здесь он взаимодействует с белками главного комплекса гистосовместимости и презентуется Т- и В-клеткам. Активированный макрофаг становится источником цитокинов, регулирующих функции иммунокомпетентных клеток и органов. Инициируется образование провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) —ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей. Спустя 2 ч их обнаруживают уже за пределами антигенпрезентующих клеток. Концентрация интер­лейкинов достигает максимального уровня через 24—48 ч.

Под влиянием провоспалительных интерлейкинов активиру­ются