Типовые структурно-функциональные нарушения субклеточных структур

Каждая клетка представляет собой сложную систему, состоя­щую из специализированных образований, воспринимающих вне­шние сигналы, передающих их внутрь, реализующих ответную внутриклеточную реакцию, выделяющих метаболиты и собствен­ные сигнальные молекулы. Эта многокомпонентная система слагается из плазматической мембраны, ядра, гиалоплазмы, органо­идов: митохондрий, пероксисом, лизосом, эндоплазматической сети, рибосом, аппарата (комплекса) Гольджи, микрофиламентов, микротрубочек, характерных для отдельных клеток образований (микроворсинок, дермосом, миофибрилл и др.) и включений.

В ответ на повреждение клетка, как и организм, реагирует как единое целое. Тем не менее могут преобладать изменения структу­ры и функции ее отдельных компонентов.

Повреждение плазматической мембраны. Плазматические мемб­раны окружают клетку, отделяя ее от других образований. Они разделяют ее на множество отдельных субъединиц, обеспечивают сохранность специфических физико-химических условий. По обе стороны мембран концентрация растворенных веществ, электрический потенциал, кислотность, даже температура неодинаковы. Мембраны оказывают большое влияние на ферментативную ак­тивность, они выполняют и специализированные функции. Для энтероцита присуще «мембранное» пищеварение — перевод димеров в мономеры и всасывание; клетки органов чувств снабжены мембранами, преобразующими энергию света и звука в электри­ческие импульсы, воспринимают и передают в ЦНС информацию о запахах, температуре, давлении.

Плазматическая мембрана состоит из билипидного слоя с включенными молекулами белка. Липидная молекула представле­на глико- и фосфолипидами и состоит из «головки» и двух «хвос­тов». Мембрана, окружающая эритроцит, состоит, например, из белка (25 %) и липидов (75 %). Белки выполняют роль рецепто­ров, осуществляющих транспортную функцию, но большая их часть представлена ферментами. Наивысшей ферментативной ак­тивностью обладает митохондриальная мембрана.

Патогенные факторы меняют структуру и основные функции мембран: рецепторную, барьерную, контактную, транспортную, ферментативную.

Наиболее часто патогены меняют проницаемость мембран. Так, под влиянием змеиного яда из «двухвостых» фосфолипидов образуется одноцепочечный липид — лизолецитин. В присутствии лизолецитина клеточные мембраны распадаются, что является ос­новной причиной смерти при укусах ядовитых змей.

Повышение проницаемости резко нарушает транспортную функцию мембран, работу ионных насосов. Поддержание гради­ента ионов внутри и вне клетки — энергозависимый процесс. Снижение уровня АТФ, нарушение активности Na⁺- и К⁺-зависимой аденозинтрифосфатазы приводят к выходу К⁺ из клетки и вхождение Na⁺ и Са²⁺ из окружающей среды (кровь, межклеточ­ная жидкость). Калий покидает клетку при повреждении липидного слоя под влиянием гипоксии, когда резко снижается синтез АТФ; при механическом повреждении и интоксикациях; реакциях Антиген—антитело на поверхности клеток; при возникновении ионизирующего и ультрафиолетового излучений. Способностью снижать концентрацию калия в клетках обладают минералокортикоиды, в чем проявляется их провоспалительное влияние.

Ингибиция активности К⁺-, Na⁺ -зaвисимой АТФ-азы сопро­вождается уменьшением мембранного потенциала, определяюще­го многие реакции клетки. Проникновение в клетку ионов натрия и хлора повышает осмотическое давление, увеличивает приток воды, мембрана растягивается вплоть до разрыва. Если даже этого не произойдет, липидный слой теряет свои барьерные свойства.

Опасным для липидного слоя мембраны является перекисное окисление липидов. Оно индуцируется свободными радикалами, образующимися под влиянием ультрафиолетового и ионизирую­щего облучений. Гидроксильный радикально реагирует с нена­сыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, арахидоновой), давая начало их перексидному окислению. Пероксидное окисление липидов индуцирует свечение — хемилю-минесценцию. Пероксидное окисление может быть усилено прооксидантами (ионами двухвалентного железа, некоторыми ферментами, избытком О₂) и, наоборот, ослаблено антиоксидантами (витаминами Е, А, соединениями селена, ферментами каталазой, пероксидазой, супероксиддисмутазой). Свободнорадикальное окисление липидного слоя приводит к нарушению барь­ерных свойств протоплазматических мембран, увеличению ион­ной проницаемости самого липидного слоя.

Сигнальные молекулы (гормоны, цитомедины, нейропередатчики), взаимодействуя с рецепторами клеточных мембран, вклю­чают внутриклеточную сигнализацию, обеспечивающую согласо­ванное протекание всех химических и физических процессов. На­ружные рецепторы для этих межклеточных передатчиков разные, но все они связаны через встроенные в мембрану белки с одним и тем же ферментом — аденилатциклазой. Активизированный фер­мент катализирует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Одна молекула передат­чика, не проникая в клетку, способна вызвать образование не­скольких тысяч молекул цАМФ. Эти молекулы рецептируются ферментом протеинкиназой. Он диссоциирует на регуляторную и каталитическую субъединицы. Последняя фосфорилирует опреде­ленные белки, в том числе ферменты, либо увеличивая, либо сни­жая их активность. В результате такого каскадного взаимодей­ствия одна сигнальная молекула, воспринятая рецептором, спо­собна вызвать фосфорилирование 105 молекул белка, что изменяет функциональную и метаболическую активность всей клетки. По­мимо усиления сигнала в клетке происходит и его подавление пу­тем гидролиза цАМФ фосфодиэстеразой и дефосфорилирования белков фосфопротеинфосфатазой.

С помощью аденилатциклазной системы регулируется множе­ство процессов, происходящих в клетках: мышечное сокращение, дифференцировка тканей, эритро-, тромбо- и лимфопоэз, синтез и гидролиз гликогена в печени, секреция гормонов, клеточная проницаемость, иммуногенез и многое другое. Адреналин, выбра­сываемый при стрессовых ситуациях, стимулирует через посред­ничество цАТФ гликогенфосфорилазу в гепатоцитах, и из печени в кровь поступает необходимое организму количество глюкозы.

Возбуждение рецепторов мембран сигнальными молекулами включает и другие внутриклеточные системы: циклический гуанозин-3^/, 5^{/ -} монофосфат (цГМФ), а также продукты фосфоинозитидного (ФИ) цикла (диацилглицин и инозитолтрифосфат).

Развитие многих заболеваний животных начинается с наруше­ния регуляции внутриклеточных биохимических процессов. Даже незначительные отклонения в восприятии мембранами гормональ­ных или иных сигналов через систему каскадного усиления приво­дят к выраженным отклонениям от гомеостаза, к нарушениям адап­тивных возможностей организма. Важно и взаимоотношение между регуляторными процессами, происходящими в клетке после внеш­ней стимуляции. Так, цАМФ вызывает блокирование рецепторуправляемых кальциевых каналов. В то же время внутриклеточный кальций регулирует как синтез, так и гидролиз цАМФ. Длительное действие гормонов, иных сигнальных молекул на рецепторы клеток приводит к снижению их чувствительности, развитию толерантнос­ти. Рецепторы могут перемещаться с наружной на внутреннюю по­верхность мембраны, их число может быть уменьшено, возможно снижение чувствительности этих образований.

Изучение изменений, возникающих в системе внутриклеточ­ной сигнализации под влиянием лекарственных препаратов, пред­ставляет собой современную модель для скрининга новых лекар­ственных средств. В современных условиях десятки тысяч синте­зируемых препаратов вначале тестируют на мембранных препара­тах по их влиянию на рецепторы и ферменты, обмен Са²⁺, ФИ-обмен, пролиферацию, а уж затем только десятки препаратов, отобранные путем такого скрининга, проходят дорогостоящие фармакологические испытания.

Нарушение рецепторного аппарата плазматической мембраны изменяет ответ клетки на идущие извне регуляторные сигналы, приводит к расстройствам межклеточных взаимоотношений, на­пример, опухолевые клетки теряют способность воспринимать сигналы, тормозящие пролиферацию.

В процессе взаимодействия большую роль играют и сигналь­ные молекулы, расположенные на поверхности мембраны. К ним относятся антигены тканевой совместимости. Изменение особен­ностей или состава таких антигенов приводит к включению меха­низмов элиминации — удалению поврежденных и стареющих кле­ток. Многие патогенные микробы выделяют фермент нейраминидазу, который вызывает обнажение скрытых структур мембраны клеток, обладающих антигенными свойствами. Они как бы вызывают на себя иммунный ответ и становятся объектом атаки со стороны иммунных механизмов—макрофагов, естественных киллеров, аутоантител и комплемента системы.

При воспалении, регенерации, опухолевом росте поверхностно расположенные антигены могут изменяться, становиться бодее доступными для антител, они могут исчезать, могут появляться нехарактерные для клеток аномальные антигены.

Структурные изменения мембраны могут проявляться выпячи­ванием ее наружу — экзотропия и внутрь цитоплазмы — эзотропия, чрезмерным везикулообразованием, утолщением или упло­щением, локальным разрушением и «штопкой» разрушенных уча­стков мембранами микропиноцитозных везикул. При различных патологических процессах может быть нарушено состояние кле­точных стыков. Так, в опухолях обнаруживают аномальные юпеточные соединения.

Повреждение митохондрий. Это энергообразующие структуры. В одной клетке может содержаться от 50 до 5000 митохондрий, что зависит от ее функционального состояния. Каждая из них состоит из двух мембран — внутренней и наружной. Наружная мембрана гладкая, окружает органоид; внутренняя образует многочислен­ные складки — кристы. Она отграничена от наружной жидкой прослойкой. Процесс окисления — передача электронов от окис­ляемой молекулы окислителю (молекулярному кислороду) осуще­ствляется на внутренних мембранах митохондрий. Энергию, осво­бождаемую при окислении молекул органических веществ, митохондрии используют для синтеза АТФ — универсального клеточ­ного аккумулятора. Он образуется путем присоединения остатка фосфорной кислоты к аденозиндифосфату, а сам процесс получил название окислительного фосфорилирования.

Химическая энергия АТФ трансформируется в механическую (мышцы), электрическую (нервы), осмотическую (почки) и т.д.

Митохондрий первыми подвергаются изменениям при различ­ных патологических состояниях клеток (гипоксия, интоксикация и др.).

Под действием токсинов, жирных кислот, альфа-денитрофенола, кортикостероидов, тироксина, инсулина, избытка кальция в клетке происходит разобщение дыхания и фосфорилирования. Энергия окисления рассеивается, снижается образование АТФ, затухают все энергозависимые процессы. Коэффициент полезного действия «энергетической машины» снижается при переохлажде­нии, когда организму необходимо больше тепловой энергии для поддержания температурного гомеостаза, при лихорадке — про­цессе активного повышения температуры и последующего ее под­держания на высоком уровне.

Изменения структуры при патологических процессах стерео­типны, однако есть и различия, определяемые спецификой этио­логии и патогенеза отдельных заболеваний. Наибольшее значение имеют такие изменения, как набухание митохондрий, их конден­сация, фрагментация, появление митохондриальных включений белковых кристаллов, липидных веществ), очагов обызвествле­ния. Они отражают развитие неспецифических реакций митохон­дрий на повреждение.

Увеличение числа митохондрий связывают с усилением окис­лительного фосфорилирования при активации, вызванной восста­новлением поврежденных клеток. Уменьшение количества мито­хондрий в клетках свидетельствует о деструктивных атрофических процессах. В патологически измененных клетках могут обнаружи­ваться митохондрий гигантских размеров за счет слияния или ги­пертрофии, соответственно увеличиваются и размеры крист.

При дефиците витамина С в рационе наблюдают слияние мно­гих митохондрий вследствие повреждения их мембран перекисными соединениями. Редуцированные митохондрий содержат и редуцированные кристы. Число крист в митохондриях отражает их функциональную активность: чем она выше, тем больше крист и, наоборот, чем меньше активность митохондрий, тем меньше крист.

В условиях патологии митохондрий могут менять локализа­цию—скапливаться вокруг ядра и располагаться по периферии цитоплазмы.

Повреждение лизосом. Они представляют собой окруженные мембраной пузырьки, содержащие около 40 гидролитических ферментов, расщепляющих белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды, липиды. Различают первичные лизосомы, не участвую­щие в процессе лизиса, и вторичные — аутофаголизосомы, где на­ходятся остатки разрушенных структур самой клетки (митохонд­рий, мембран эндоплазматической сети, рибосом). При фагоци-тировании постороннего для клетки объекта первичные лизосомы объединяются с фагосомой, содержащей объект фагоцитоза, внут­ри клетки формируется фаголизосома (пищеварительная вакуоль).

Функциональная активность лизосом зависит от состояния мембраны и переваривающей силы ферментов. Старение клетки сопровождается накоплением в ней определенных метаболитов, повышающих проницаемость мембран. Выходящие в цитоплазму гидролазы приводят к самоперевариванию, саморастворению (аутолизу) клетки. В условиях патологии дестабилизацию (лабилизацию) мембран способны вызвать различные вещества и аген­та. К лабилизаторам относят канцерогенные вещества, микотоксины, фосфолипиды, свободные радикалы, противовоспалитель­ные гормоны. Деструкция мембран наступает при гипоксии, алиментарном истощении, белковом голодании, дисфункции Эндокринных желез, травматических и иных повреждениях. В противоположном направлении действуют стабилизаторы. Они Уменьшают проницаемость лизосомальных мембран (антивоспалительные гормоны, кортизон, холестерин, салицилаты).

На разных стадиях патологического процесса изменяются кон­курентные отношения между лабилизаторами и стабилизаторами. Преобладание первых приводит к разной степени деструкции лизосомальных мембран. Гидролазы разрушают собственные клетки и, выходя за их пределы, обусловливают вторичную альтерацию при воспалении. Преобладание стабилизаторов способствует репаративным процессам, сохранению структуры и функции клеток.

Повреждение эндоплазматической сети. Эндоплазматический ретикулум представляет собой систему мелких канальцев и вакуо­лей. Различают гладкую эндоплазматическую сеть и гранулярную, имеющую на мембранах рибосомы. Функция гладкой эндоплазма­тической сети — синтез триглицеридов, накопление и выделение токсических веществ, синтез стероидных гормонов. Гранулярная эндоплазматическая сеть реализует в основном синтез белков на прикрепленных рибосомах. Белки либо выводятся наружу, либо трансформируются в комплексе Гольджи.

Изменения агранулярной и гранулярной эндоплазматической сети стереотипны, отражают расстройства многих функций клет­ки и сводятся в основном к следующему:

· увеличению (гипертрофии) и уменьшению (атрофии) эндо­плазматической сети;

· расширению канальцев с появлением необычного содержимого;

· вакуолизации, фрагментации, исчезновению рибосом;

· накоплению в канальцах обрывков мембран, остатков клеточ­ных органелл;

· упрощению структуры эндоплазматической сети;

· дезагрегации рибосом и полисом.

Изменения структуры и функции эндоплазматической сети могут привести к дистрофическим изменениям в клетках, замед­лению или прекращению дезинтоксикационной функции специа­лизированных клеток (гепатоцитов), уменьшению секреции эн­докринных желез, сократительной функции поперечнополосатых мышц, торможению проведения нервных импульсов и т.д.

Повреждение рибосом. Рибосомы представляют собой специфи­ческие гранулы диаметром 15 нм, расположенные на мембранах ретикулума; органоид, осуществляющий синтез всех белков в клетке, контролируемый информационной РНК. Генетически за­висит от ядерной ДНК. Число рибосом увеличивается при усиле­нии белковообразовательной функции и наоборот. Патогенные факторы уменьшают количество функционирующих органоидов, разрушают полисомы — группировки рибосом. Патология рибо­сом сочетается с патологией эндоплазматического ретикулума.

Повреждение пероксисом (микротелец). Пероксисомы — окру­женные мембраной пузырьки диаметром 0,3—1,5 мкм, производ­ные эндоплазматической сети. Содержат каталазу и некоторые окислительные ферменты. Участвуют в расщеплении пероксидных соединений (Н ₂О₂), обмене липидов и углеводов. Изменения структуры, числа пероксисом чаще являются вторичными, встре­чающимися при разных патологических процессах. Увеличение количества микротелец и повышение каталазной активности на­блюдают при лептоспирозе и вирусном гепатите. Уменьшается число микротелец в клетках злокачественных опухолей. Облуче­ние в эксперименте приводит к разрушению нуклеоидов перокси­сом. При введении ингибиторов каталаз подопытным животным разрушается пероксисомный матрикс. Состояние пероксисом от­ражает оксидазно-каталазную активность клеток.

Повреждение комплекса (аппарата) Гольджи. Этот органоид клетки представлен в виде вытянутых цистерн, крупных вакуо­лей, мелких пузырьков. Функции: модификация белков, «упаков­ка» секретируемых продуктов в гранулы, формирование клеточ­ной мембраны, образование лизосом, выработка гормонов—стероидов, инсулина, глюкагона. Изменения, вызываемые патоген­ными факторами, касаются гиперплазии и гипертрофии пластинчатого комплекса и сопровождаются повышением секре­торной функции — образования гранул и вакуолей. Синтез белков может превышать возможности выведения, тогда они накаплива­ются и могут повредить мембраны.

Атрофия пластинчатого комплекса обусловлена деструкцией и набуханием мембран, прекращением секреторной деятельности, торможением образования гранул и вакуолей. Причины редукции компонентов комплекса — токсикозы, алиментарная недостаточ­ность, дистрофия и некрозы.

Повреждение ядра. Обязательный компонент клетки, хранитель генетической информации, с помощью которой она управляет синтезом белка, морфологическими и физиологическими процес­сами. Влияние патогенных факторов на клетку сопровождается некоторыми типическими структурными и функциональными из­менениями ядра.

Репаративная регенерация, опухолевый рост, гипертрофия со­четаются с полиплоидией — кратным повышением в ядре числа хромосом, увеличением его размеров. Уменьшение — анеуплодию выявляют у мутантных клеток, при развитии злокачественных но­вообразований. Нарушение процессов транспортировки веществ через плазматическую мембрану клетки сочетается с дисфункциональным, токсическим набуханием ядра, а гиперхроматоз его стенки свидетельствует о тяжелых расстройствах синтеза белка с летальными для клетки последствиями.

При дистрофических процессах, воспалении, новообразовани­ях наблюдают полиморфизм ядер, их деформацию цитоплазматическими включениями или выпячиванием в цитоплазму. Патоло­гия может сопровождаться многоядерностью, образующейся при слиянии клеток. В период митотического деления ядра особенно чувствительны к токсинам разного происхождения, проникающей радиации, вирусной инфекции.

Под воздействием патогена возникают нарушения в генетичес­ком аппарате как соматических, так и половых клеток. Поврежде­ние аутосом может привести к появлению клона опухолевых кле­ток. Повреждение половых хромосом сопровождается появлением болезней генной или хромосомной природы. Они могут возник­нуть в период гистогенеза или органогенеза, вызывая либо гибель плода, либо рождение неполноценного потомства (уродства).

Нарушения, возникающие в процессе митоза, могут прояв­ляться в виде разрыва хромосом, аберрации (изменение структу­ры), изменения их числа. Так, при патологии митоза обнаружива­ют недостаток одной пары хромосом (моносомия), появление до­бавочной хромосомы (трисомия), выпадение участка хромосомы (делеция), обмен сегментами между хромосомами (транслокация).

В ядре могут обнаруживаться необычные тельца-включения, особенно при вирусной инфекции, связанной с вторжением виру­са в геном клетки. Тельца-включения могут быть и результатом повреждения ядерной оболочки, когда внутрь ядра проникают синтезированные в гиалоплазме белки, липиды, гликоген, их мно­гочисленные комплексы.

В случае необратимости изменений разных структур ядра пос­ледовательно развиваются явления кариопикноза (сморщивания), кариорексиса (распада ядра) и кариолизиса (растворения), несов­местимых с жизнью клетки.

Повреждение гиалоплазмы (цитоплазмы). Это высокоупорядо­ченная многофазная внутриклеточная коллоидная система с нахо­дящимися в ней органоидами. В гиалоплазме осуществляются все процессы клеточного метаболизма, за исключением синтеза нук­леиновых кислот, происходящего в ядре клетки. Под контро­лем ядра она способна к росту и воспроизведению, регенерации после повреждения.

Повреждающие факторы, действующие на клетку, приводят к изменениям содержания жидкости в гиалоплазме, ее электролит­ного состава, коагуляции или протеолизу белка, изменениям ак­тивности многочисленных ферментных систем. Ток жидкости из окружающих тканей в клетку усилен при повышенной проницае­мости плазматической мембраны, подавлении функции клеточ­ных насосов. Выход из клеток ионов К, их замещение ионами Na, С1, Са повышает внутриклеточное осмотическое давление. Клетка поглощает воду, набухает, определяя развитие отека. В других слу­чаях, если организм обезвоживается, клетка теряет воду. Обезво­живание может наступить в результате инфекционных заболева­ний (вирусный энтерит телят), при лихорадке, водном голодании, токсикозах, сопровождающихся диареей. Дегидратация клеток резко снижает их функциональную активность, особенно функ­цию секреторных клеток. Уменьшение тока жидкости в клетку и из нее ведет к аутоинтоксикации, накоплению продуктов метабо­лизма, гибели органоидов.

Повреждение клеток независимо от вызвавшей его причины (физической, химической, биологической) сопровождается на­коплением в гиалоплазме недоокисленных продуктов — ацидозом. Ацидоз определяется повреждением органоидов, продуцирующих и накапливающих ферменты. Повышается проницаемость лизосомальных мембран, мембран митохондрий, пластинчатого комп­лекса, пероксисом, что приводит к освобождению ферментов, лизирующих белки, жиры, углеводы, и накоплению в цитоплазме недоокисленных продуктов обмена. Показатель кислотности (рН) падает до 6 и ниже. Гипоксия клеток, сопровождаемая усилением анаэробного гликолиза, также приводит к повышению концентра­ции в цитоплазме молочной и пировиноградной кислот. Вторич­ный ацидоз в отличие от первичного развивается несколько часов спустя после повреждения.

Повреждение цитоскелета. Цитоскелет представляет собой со­вокупность филоментов и микротрубочек, формирующих опорно-двигательную систему клетки, ее форму и перемещение внутри­клеточных структур. Повреждение нитеподобных фибриллярных белковых структур (филоментов) может привести к дискинезии выводных протоков, снижению сократительной способности мышц, ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей, торможению двигательной функции спермиев, фагоцитов. По­вреждение системы микротрубочек может сопровождаться нару­шением перемещения жидкостей, гранул в сложных внутрикле­точных системах.