Характеристика источника кровотечения по данным эндоскопии и эхосонографии

· Продолжающееся.

· Остановившееся:

o высокая угроза рецидива;

o низкая угроза рецидива.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ,
ОСЛОЖНЕННЫХ КРОВОТЕЧЕНИЕМ

В настоящее время по этиологическому критерию острые гастродуоденальные язвенные кровотечения подразделяют на:

1. осложнение язвенной болезни,

2. кровотечения из острых стресс-язв и кровотечения из НПВП-индуцированных язв.

Первые описания острых желудочно-кишечных кровотечений принадлежат Гиппократу, Галену, Цельсу и Авиценне. Однако точная связь между уже известной в ту пору гастродуоденальной язвой и желудочно-кишечным кровотечением не была установлена, что иллюстрирует любопытный исторический факт: сначала было описано осложнение, а впоследствии - субстрат болезни. Впервые язву желудка как источник профузного кровотечения, явившегося причиной смерти больного, описал в 1704 г. Littre. Первое систематизированное описание язвенной болезни и ее осложнений, прежде всего кровотечения, приведено Федором Уденом в «Академических чтениях по хроническим болезням» в 1816 г. С 30-х годов практически до конца XIX века кровотечение считали непременным атрибутом язвенной болезни, входящим вместе с болью и рвотой в так называемую триаду Крювелье (Cruveilhier, 1829).

Именно язвенная болезнь на протяжении многих десятилетий считалась основной причиной гастродуоденальных кровотечений. В настоящее время под язвенной болезнью желудка и ДПК подразумевают гетерогенное, хроническое, с различной периодичностью рецидивирующее заболевание с разными вариантами течения и прогрессирования, формированием язвенного дефекта слизистой оболочки и подслизистого слоя вследствие локального воспалительно-некротического процесса при нарушении баланса интрагастральных факторов агрессии и защиты. Прогрессирование язвенного процесса закономерно приводит к изолированному или сочетанному развитию осложнений язвенной болезни в виде кровотечения, перфорации, пенетрации, рубцово-язвенного стеноза, малигнизации.

Язвенная болезнь желудка и ДПК - одно из наиболее распространенных заболеваний человека. Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения составляет в разных странах от 5 до 15% (в среднем 7-10%). Финансовые потери, связанные с заболеванием, только в 2007 г. в США составили 8,65 млрд долларов. Язвы ДПК встречаются в среднем в 4 раза чаще, чем язвы желудка. Если среди больных с дуоденальными язвами значительно преобладают мужчины, то среди пациентов с язвами желудка соотношение числа мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым. Соотношение локализации язв в желудке и ДПК равно 1:7, причем в возрасте до 25 лет - 1:14, в подростковом возрасте - 1:18. У молодых женщин язвенная болезнь встречается реже, ее частота возрастает в климактерическом периоде. В Российской Федерации насчитывается более 3 млн больных язвенной болезнью, из которых 70 000-80 000 больных ежегодно оперируют, в большинстве случаев по поводу осложнений, прежде всего кровотечения или перфорации. Считают, что язвенная болезнь осложняется кровотечением не менее чем в 10-18% случаев.

Однозначно судить об этиологии язвенной болезни в настоящее время не представляется возможным. Вероятно, язвенная болезнь генетически детерминирована. Как показал клинико-генеалогический анализ, проведенный с помощью специальных генеалогических карт (изучение семейной родословной), риск развития язвенной болезни у кровных родственников больных примерно в 3-4 раза выше, чем в популяции. Описаны случаи «семейного язвенного синдрома», когда язвы одной локализации (чаще дуоденальной) обнаруживают у родителей (у одного или обоих) и их детей (3-4). При этом у всех членов семьи определяется 0 (I) группа крови, отмечается наклонность к гиперсекреции и гиперацидности с юношеских лет. Убедительным свидетельством роли наследственного фактора в формировании заболевания служит развитие язвенной болезни у однояйцевых (монозиготных) близнецов, которые, как известно, являются генокопиями. Среди маркеров наследственной отягощенности по язвенной болезни особое значение придают О (I) группе крови по системе АВО, врожденному дефициту альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина, которые в норме обеспечивают защиту слизистой оболочки желудка и ДПК.

Рубцовая зона кровоточащих язв распространяется на значительное расстояние, как в горизонтальном, так и в вертикальном направлениях. В случае каллезных язв рубцовое поле распространяется до серозной оболочки, полностью замещая мышечную ткань, и выходит на 1,5-2,5 см за пределы краев язвенного кратера. Для рубцовой зоны также характерны скудная васкуляризация, явления эндоваскулита с дистрофией и десквамацией эндотелия, явления периваскулита, сопровождавшиеся стенозированием просвета сосудов, что является признаками нестабильной рубцовой зоны.

Источниками геморрагии служат аррозированные сосуды дна язвенного кратера, в том числе экстраорганные сосуды, а также сосуды слизисто-подслизистого слоя непосредственно по периферии язвенного кратера. Аррозированные сосуды дна язвы представлены преимущественно артериями среднего калибра. Участок деструкции и сопутствующей нейтрофильной инфильтрации сосудистой стенки находится в зоне экссудации и (или) фибриноидного некроза язвенного кратера и всегда обращен в просвет органа. В стенках артерий определяются явления выраженной склеротической дегенерации с замещением мышечных волокон коллагеновыми, гиперплазия интимы, в некоторых препаратах выявляется разрастание грануляционной ткани от интимы в просвет сосуда.

В большинстве препаратов просвет артерий, явившихся причиной геморрагии, выполнен тромбом. Тромбы находятся в состоянии частичной организации, с фиксацией к эндотелию на полуокружности сосуда, противоположной просвету органа. При пенетрирующих в малый сальник или головку поджелудочной железы кровоточащих язвах отмечаются сравнительно большая распространенность рубцового поля, более крупный размер аррозированных сосудов, преимущественно субсерозных, являющихся ветвями аа. gastricae 1-2-го порядка (при желудочной локализации язвы) или аа. pancreatoduodenales (при дуоденальной локализации язвы), мало выраженная организация тромбов.

Многочисленные суждения о патогенезе язвенной болезни на протяжении последних полутора столетий часто с легкостью менялись на прямо противоположные. Достаточно перечислить лишь основные теории язвообразования в желудке и ДПК, чтобы представить многообразие и разноплановость механизма ульцерогенеза:

· воспалительная, «гастритическая» теория (Ф. Уден - G.E. Konjetzny, 1817-1923);

· инфекционная теория (Labert - М. Letull - E. Payr, 1851-1888-1907);

· сосудистая теория (R. Virchov, 1852);

· пептическая теория (С. Bernard - Н. Quincke, 1856-1878);

· травматическая теория (L. Aschoff, 1912);

· нейрорефлекторная теория (Rossle, 1912);

· нейровегетативная теория (G. Bergmann, 1913);

· нейротрофическая теория (А.Д. Сперанский, 1935);

· кортико-висцеральная теория (К.М. Быков - И.Т. Курцын, 1949);

· теория стресса (Selye, 1953);

· теория слизистого барьера (Hollander - Johnson, 1954-1957);

· теория кислотно-пептического фактора (L.R. Dragstedt, 1956);

· теория атрофии слизистой (A. Shay, 1959).

Наиболее логичной и экспериментально и клинически доказанной в настоящее время представляется кислотно-пептическая теория язвообразования, а именно нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка и ДПК. К агрессивным факторам относятся повышение выработки хлористоводородной кислоты (в результате увеличения массы обкладочных клеток, гиперпродукции гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции секреции хлористоводородной кислоты), увеличение выработки пепсиногена и образования пепсина, нарушения моторики желудка и ДПК (задержка или ускорение эвакуации кислого содержимого из желудка), прямое травматизирующее действие пищи. К ослаблению защитных факторов слизистой оболочки желудка и ДПК приводят снижение продукции и нарушение качественного состава желудочной слизи, уменьшение выработки бикарбонатов, ухудшение процессов регенерации и кровотока в слизистой оболочке, снижение содержания простагландинов в стенке желудка (В.Т. Ивашкин и др., 2002).

В 60-е годы XX столетия Н. Devenport ввел понятие «защитный слизевый барьер желудка» - первая линия защиты от агрессивных факторов. К защитным факторам относятся желудочная слизь, секреция щелочного бикарбоната, интактный кровоток (микроциркуляция), регенерация клеточных элементов и синтез некоторых простагландинов. Вопросы саногенеза остаются главными в тактике лечения и особенно предупреждения рецидивов язвенной болезни. В последние годы все шире изучаются факторы защиты слизистых оболочек желудка и ДПК, особенно важным представляется бикарбонатный барьер, функционирующий как единое целое на уровне поверхностных эпителиальных клеток. Это позволяет понять истинные соотношения факторов агрессии и защиты при формировании язвенной болезни. У здоровых людей защитные факторы всегда преобладают над агрессивными, повреждающими факторами, это обеспечивает сохранение структуры слизистых оболочек гастродуоденальной зоны в условиях среды, меняющихся под воздействием экзогенных и эндогенных факторов.

Установлено, что при понижении интрагастрального рН до 1,5 слизисто-бикарбонатный барьер перестает играть защитную роль. Слизь - особый подкласс гликопротеинов и муцинов. Она защищает лежащие в глубине эпителиальные клетки от неблагоприятных воздействий. Секреция бикарбонатов клетками поверхностного эпителия осуществляется с помощью процессов внутриклеточного метаболизма, а выделение происходит через апикальные поверхности клеточных мембран.

Следующей линией защиты является непроницаемая мембрана эпителиальных клеток гастродуоденальной слизистой оболочки, которая представляет собой фосфолипидные апикальные мембраны клеток, покрывающих их со стороны желудка и предотвращающих обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка. Непроницаемость мембраны апикальных клеток и околоклеточных соединений для кислоты делают эти механизмы достаточными для поддержания внутри клеток рН 7,0. Третью линию защиты эпителия желудка и ДПК создает микроциркуляторное русло крови, которое обеспечивает эпителиальные клетки водой, кислородом, питательными и буферными веществами. Без них клетки не могут секретировать. Кроме того, капиллярная сеть осуществляет и дренирующую функцию, отводя в общий кровоток ионы Н+, проникшие в слизистую оболочку (Бредихина Н.А., 2005).

Уже много десятилетий назад важное (если не решающее) значение в инициировании и прогрессировании язвенного дефекта и развития осложнений, прежде всего кровотечения, придавали локальным нарушениям гемоперфузии. Еще R. Virchov в конце XIX века указывал на принципиальное значение местных расстройств микроциркуляции при язвенном процессе. Современные авторы в локальном снижении кровотока в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны видят одну из причин образования язвы и одновременно следствие язвенного процесса. Именно гипоксия определяет его хронизацию и рецидивирующее течение, что в конечном счете представляет собой порочный круг: хроническая гипоксия в периульцерозной зоне - нарушение репаративной регенерации - склероз - нарушение гемоперфузии - хроническая гипоксия в периульцерозной зоне. Определенное место в патогенезе язвенной болезни занимают гормональные факторы (половые гормоны, гормоны коры надпочечников, гастроинтестинальные пептиды), биогенные амины (гистамин, серотонин, катехоламины), иммунные механизмы, нарушения процессов перекисного окисления липидов. При язвенной болезни наблюдаются различные метаболические нарушения, определяющие интенсивность репаративных процессов в гастродуоденальной зоне, дисбаланс нуклеиновых кислот, нарушение окислительно-восстановительных процессов, выраженные трофические нарушения, нарушения белкового обмена на разных стадиях.

Вместе с тем последнее десятилетие XX века называется не меньше чем «революцией в гастроэнтерологии» и связывается с рождением новой науки, посвященной единственному микроорганизму, - хеликобактериологии. Новым поводом к «переоценке ценностей» в лечении язвенной болезни, в том числе осложненной кровотечением, послужили отмеченное Нобелевской премией открытие в 1983 г. В. Marshall и J. Warren вегетирующих в слизистой оболочке антрального отдела желудка спиралевидных микроорганизмов, называемых ныне Helicobacter pylori (HP), и возрождение инфекционно-гастритической теории язвообразования. В конце 80-х - середине 90-х годов большинство гастроэнтерологов восторженно утверждали об очень своевременном восполнении недостающего звена в патогенезе язвенной болезни, находя все новые доказательства чрезвычайной патогенности HP. Негативное локальное и даже системное влияние, приписываемое HP, буквально затмило патогенность таких микробиологических монстров, как Y. pestis и V. cholerae. Наверное, в те годы не нашлось бы гастроэнтеролога-терапевта, который бы не знал, что HP является основным этиологическим и патогенетическим фактором язвообразования как минимум в 80-90% случаев и что язвенная болезнь связана с персистенцией HP и соответственно ликвидируется при эрадикации HP (вспомним давний постулат о том, что язвенная болезнь хорошо лечится, но плохо излечивается). Все остальные факторы язвообразования либо признавались малозначимыми, либо их действие считалось только вторичным, непременно инициированным патогенностью HP.

Считают, что неблагоприятное влияние HP на слизистую оболочку желудка и ДПК включает несколько факторов. HP вырабатывает ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающие защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенны VacA-штамм HP, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин с образованием цитоплазматических вакуолей и гибелью эпителиальных клеток, и CagA-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который прямо повреждает слизистую оболочку желудка. HP способствует высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызывает развитие местных воспалительных процессов. Обсеменение слизистой оболочки желудка HP сопровождается развитием поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повышению уровня гастрина и снижению уровня соматостатина с последующим усилением секреции хлористоводородной кислоты. Избыточное количество хлористоводородной кислоты, попадая в просвет ДПК, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в ДПК участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия слизистой оболочки ДПК по желудочному типу), которые быстро заселяются HP. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно под влиянием дополнительных этиологических факторов (наследственная предрасположенность, 0 (I) группа крови, курение, нервно-психические стрессы, алиментарные погрешности, прием ульцерогенных лекарственных препаратов и др.), в участках метаплазированной слизистой оболочки желудка формируется язвенный дефект (Ивашкин В.Т. и др., 2002).

На рубеже веков все больше исследователей подвергают сомнению ведущую роль HP в этиологии и патогенезе язвенной болезни, часто задаваясь вопросом, что есть HP: причина или следствие. Сегодня известно, что при почти 100% инфицированности HP населения Африки язвенная болезнь развивается лишь у 5-10% всей популяции. Уже доказано, что в США язвенная болезнь связана с HP всего в 42% случаев. Неприятно диссонирует с утверждениями о ведущей в лечении язвенной болезни роли эрадикации HP то, что после эрадикации HP рецидив язвы наблюдается не менее чем у 20% больных.

При язвенной болезни желудка в зависимости от точной локализации язв и кислотопродукции выделяют 4 типа язв (по D. Johnson, 1962-1965):

· I тип - язвы локализованы в теле желудка и в так называемой переходной зоне, расположенной между телом желудка и антральным отделом; гипацидное состояние;

· II тип - язва тела желудка в сочетании с язвой (или послеязвенным рубцом) луковицы ДПК; гиперацидное состояние;

· III тип - язва пилорического канала; нормо- и гиперацидное состояние;

· IV тип - язвы субкардиального и кардиального отделов («высокие» язвы) по малой кривизне; гипацидное состояние;

· V тип - множественные язвы желудка; гипо- и нормацидное состояние.

Обсуждая патогенетические перипетии язв желудка и ДПК, многие исследователи еще столетие назад указывали на возможность возникновения изъязвлений в гастродуоденальной зоне, не связанных с язвенной болезнью, называя их «симптоматическими» или «острыми» язвами. В самих этих терминах прослеживается связь между провоцирующим фактором, коротким анамнезом заболевания и образованием язвы. По данным различных авторов, сегодня острые стресс-язвы составляют до 12% всех причин геморрагии начального отдела желудочно-кишечного тракта и сопровождаются летальностью, достигающей 40-70%. По данным J. Heinkelein (1979), острые гастродуоденальные язвы были впервые описаны Цельсом у раненых во время римских войн. Детальное описание острых гастродуоденальных язв и их осложнений началось с 1842 г., когда Т. Curling привел данные об острых язвах ДПК у обожженных. Связь возникновения острых язв с оперативными вмешательствами отметил в 1896 г. A. Eiselsberg, с септическим состоянием - в 1867 г. Th. Billroth, a H. Cushing в 1932 г. описал острые язвы у больных с повреждениями гипоталамуса. Первое морфологическое описание острой язвы сделал R. Virchov в 1849 г., установив патогенетическую связь острого изъязвления с нарушением гемоперфузии в области язвы. В 1896 г. Dieulafoy указал на принципиальные отличия острых язв от хронических - отсутствие рубцового поля и воспалительной реакции.

Возникновение острого эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов в критических состояниях, в том числе и в послеоперационном периоде, с одной стороны, служит крайне неблагоприятным, но закономерным следствием мультисистемных нарушений, а с другой - фактором, принципиально ухудшающим прогноз для жизни пациента. По данным В. Raynard (1999), М. Fennerty (2002), острые эрозии и язвы в гастродуоденальной зоне выявляют у 75% пациентов уже в первые часы пребывания в отделении интенсивной терапии. По данным В. А. Кубышкина и К. В. Шишина (2005), острые изъязвления гастродуоденальной слизистой оболочки, в послеоперационном периоде имея клинические проявления не более чем у 1% больных, на вскрытии обнаруживаются в 24% наблюдений, а при невыборочной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) - у 50-100% оперированных. 75% острых язв осложняется кровотечением, при ЭГДС признаки продолжающегося кровотечения есть у 20-25% больных. Острые изъязвления слизистой оболочки желудка и ДПК развиваются в течение ближайших 3-5 сут после воздействия провоцирующих факторов (операция, шок, сепсис, обширные ожоги и т.д.). Общая летальность у оперированных больных при развитии острого эрозивно-язвенного повреждения желудка, осложненного кровотечением, достигает 80%. Те же авторы главную причину актуальности обсуждаемой проблемы видят в практически полном отсутствии клинических симптомов эрозивно-язвенного поражения и его проявлении лишь осложнениями, в большинстве случаев гастродуоденальным кровотечением. Даже незначительные язвенные кровотечения резко ухудшают общее состояние больных, что проявляется прежде всего расстройствами центральной гемодинамики. Значительно позднее появляется местная симптоматика в виде рвоты кровью или мелены и только у 36-37% больных.

Острое эрозивно-язвенное поражение в послеоперационном периоде впервые описал Th. Billroth в 1867 г., предположив причинно-следственную связь между операционной травмой и повреждением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. В 1936 г. G. Selye предложил термин «стресс-язва» для обозначения связи между психосоматическим заболеванием и гастродуоденальной язвой. В настоящее время ряд авторов (Б.Р. Гельфанд, А.Н. Мартынов, В.А. Гурьянов и др., 2004) предложили термин «синдром острого повреждения желудка», подразумевающий повреждение слизистой оболочки желудка и ДПК при нарушении механизмов защиты у больных в критических состояниях и включающее в себя отек и нарушение целостности слизистой оболочки, а также нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка.

Следует иметь в виду, что морфология и патогенез острого эрозивно-язвенного повреждения желудка и ДПК во многом отличается от гастро-дуоденальных эрозий и язв проявлением язвенной болезни (Л.И. Аруин, В.А. Исаков, 1998). Эрозиями называют дефекты слизистой оболочки, не выходящие за пределы ее мышечной пластинки. Наиболее часто эрозии, возникающие под воздействием стрессорных факторов, локализуются в фундальном отделе желудка. Острые эрозии могут быть поверхностными и глубокими. Поверхностные эрозии вызывают некроз и отторжение эпителия, локализуются на вершинах желудочных валиков и обычно бывают множественными. Глубокие эрозии разрушают собственную пластинку слизистой оболочки, не захватывая мышечной пластинки. Микроскопическая картина острых эрозий не характерна для повреждения слизистой оболочки кислотно-пептическим фактором желудочного сока, а выступает следствием нарушений трофики. Установлено, что развитию эрозий предшествуют значительные нарушения микроциркуляции, что дает основание большинству морфологов рассматривать острые эрозии как ишемический инфаркт слизистой оболочки.

Острыми язвами называют дефекты (некроз) слизисто-подслизистого слоя, распространяющиеся в глубь стенки органа на мышечную оболочку и связанные с влиянием выраженного стрессорного фактора. Выделение «послеоперационных» острых язв, «язв Кушинга», «язв Курлинга» имеет исключительно историческое значение, поскольку морфологических различий эти язвы не имеют, а их лечение и профилактика универсальны. Острые стресс-язвы обычно бывают множественными, локализуются преимущественно по малой кривизне желудка, их диаметр обычно не превышает 1 см. Микроскопически дно острых язв представлено некротическими массами с нейтрофильной инфильтрацией, располагающимися в большинстве случаев непосредственно над мышечной оболочкой или с переходом на нее. Зона фибриноидного некроза, характерная для хронических язв, при острых язвах выражена минимально. Участки грануляционной ткани в дне острых язв выявляются лишь в единичных препаратах. Имеются стигмы значительных расстройств кровообращения в стенке желудка или ДПК в проекции язвы в виде гиперемии, отека, сладжирования и тромбозов. В некоторых препаратах определяются очаги некроза с перифокальной полиморфно-ядерной инфильтрацией в неизмененной мышечной оболочке, что можно рассматривать как проявление и исход острых нарушений локального кровообращения.

Однако существует и несколько иная точка зрения на патогенез стрессовых эрозий и язв гастродуоденальной зоны. Так, В.А. Кубышкин и К.В. Шишин (2005) считают основным механизмом образования эрозивно-язвенного поражения усиление факторов внутрижелудочной агрессии по отношению к факторам защиты. Комплексная оценка кислотообразующей функции желудка несколькими методами (титрование, внутрижелудочная и прицельная рН-метрии) показала, что в первые 10 дней после операции происходит максимальная стимуляция кислотообразующей функции желудка. Ее пик приходится на 3-5-е сутки, т.е. на период наиболее вероятного язвообразования. Наибольшее повышение протеолитической активности регистрируется в области дна, особенно подверженного эрозивно-язвенному поражению. Исследование ночной секреции как частного случая базальной секреции, отражающей главным образом вагусную фазу, позволило установить максимальное повышение кислотности желудочного сока в первые 4 ч суток. Интересно, что продукция свободной хлористоводородной кислоты повышается даже тогда, когда накануне операции отмечалась ахлоргидрия. Авторы утверждают, что такая реакция пищеварительной системы на хирургический стресс лежит в основе образования ранних истинных стресс-язв, на долю которых приходится примерно 80% всех изъязвлений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде. В остальных 20% случаев язвы возникают в фазе дистрофии слизистой оболочки в более отдаленные сроки после операции при осложнениях в виде сердечно-сосудистой, почечной и дыхательной недостаточности, а также при гнойных и септических осложнениях, приводящих к развитию полиорганной недостаточности, одним из проявлений которой как раз и становятся язвы. Возникновение острых изъязвлений слизистой оболочки желудка на таком фоне уже не зависит от кислотно-пептической агрессии.

Вполне логично было бы усомниться в самой возможности желудочной гиперсекреции в условиях стрессовой активации симпатико-адреналовой системы при угнетении вагальных влияний. Как часто случается, механизмы патогенеза оказываются сначала отнюдь не очевидны, но их очевидность впоследствии возрастает прямо пропорционально нашей информированности о предмете изучения. Так, косвенным морфологическим подтверждением правомочности мнения об определяющей роли кислотно-пептического фактора служат участки фибриноидного некроза в дне острых язв (далеко не всегда), что свидетельствует об участии в происхождении острых язв кислотно-пептического фактора. Еще в 1957 г. N. Nechels и М. Kirsten в эксперименте показали, что кислотопродукция прямо связана с уровнем гиперкапнии и выраженностью метаболического ацидоза, т.е. это компенсаторный механизм в отношении нарушений кислотно-щелочного равновесия. Было установлено, что при острой дыхательной недостаточности выраженная гиперсекреция может провоцировать пилороспазм и острое расширение желудка.

Следует заметить, что различные концепции приоритета ишемического или кислотно-пептического генеза стресс-язв не исключают друг друга. Вполне логичным представляется положение, согласно которому ишемическое повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны служат предрасполагающим фактором, а хлористоводородная кислота и пепсин - фактором производящим. Как указывают А.Л. Костюченко и соавт. (2000), в условиях ишемии слизистой оболочки естественная нейтрализация хлористоводородной кислоты становится недостаточной, и даже при обычном уровне кислотной продукции развивается ацидоз слизистой оболочки, которая легко поддается переваривающему действию пепсина. Эти изменения усугубляются под влиянием солей желчных кислот (дуоденогастральный рефлюкс при нарушениях моторики желудка), к которым ишемизированная слизистая оболочка особенно чувствительна в фундальном отделе желудка. К ишемии присоединяется активация внутрипариетального и внутрипросветного протеолиза, что ограничивает возможности формирования полноценных тромбов в аррозированных сосудах дна язвы.

Наряду с послеожоговыми, нейрогенными, послеоперационными язвами, стресс-язвами при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности, септическими и уремическими гастродуоденальными язвами достаточно давно были описаны и лекарственные изъязвления в желудке и ДПК. Одной из разновидностей острых язв традиционно считали прежде всего НПВП-индуцированные язвы.

Связь между приемом салициловой кислоты и поражением гастродуоденальной зоны была выявлена еще в XIX веке. Отдельные работы по НПВП-индуцированному повреждению желудка и ДПК появлялись и в первой половине XX века. Так, A. Douthwait и J. Lintott в 1938 г. представили в Lancet описание эндоскопической картины эрозий слизистой оболочки желудка, возникших на фоне приема аспирина. Любопытно, что в нашей стране уже с 30-х годов XX века по инициативе Г.Л. Брандербургского стали обсуждать улучшение переносимости растворов салицилатов путем добавления в них гидрокарбоната натрия. Однако детальное изучение указанной патологии началось только в 60-е годы прошлого столетия. Именно тогда исследователи из Румынии впервые применили термин «медикаментозная гастропатия» для разграничения НПВП-индуцированного поражения гастродуоденальной слизистой оболочки и гастрита - воспаления слизистой оболочки желудка. В 1971 г. в «Клинической медицине» была опубликована передовая статья В.Х. Василенко «Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка». В этой работе, представлявшей обзор отечественных и зарубежных исследований медикаментозных гастропатий, помимо данных о патологии желудочно-кишечного тракта, связанной с влиянием салицилатов и ацетилсалициловой кислоты, авторы приводили также сведения по ульцерогенности относительно новых в то время НПВП - ибупрофена и индометацина. В исследованих 80-90-х годов отмечены основные особенности НПВП-индуцированных гастропатий: острое возникновение язв и эрозий, отсутствие типичной для язвенной болезни локализации повреждения, умеренно выраженную субъективную симптоматику язвенного поражения и зачастую ее полное отсутствие. В 1986 г. S. H. Roth предложил термин «NSAID-gastropathy» (НПВП-гастропатия) для обозначения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, связанных с приемом НПВП и имеющих типичные клинико-эндоскопические особенности. Критерии диагностики НПВС-гастропатии были разработаны под руководством В. А. Насоновой в 1991 г. Специфические особенности этих поражений - появление на фоне применения НПВП острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; малосимптомное или бессимптомное течение и частая манифестация только при развитии осложнений; склонность язв к заживлению при отмене НПВП.

Основной точкой приложения НПВП является ингибирование энзимной активности компонента циклооксигеназы (ЦОГ) - эндопероксидсинтазы. Ингибирование обусловлено ковалентной или нековалентной связью НПВП с этим ферментом. Очевидно, что результаты ингибирования изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 принципиально различаются соответственно их биологическим функциям. J. Vane (лауреат Нобелевской премии) в 1979 г. показал, что именно с ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего в желудочно-кишечном тракте. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина PgE2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Влияние НПВП на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В механизме кровотечений, вызванных НПВП, кроме того, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности. Из последствий НПВП-индуцированного повреждения наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, ДПК и в нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты у пациентов пожилого возраста. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП может повышаться более чем в 8 раз.

Помимо того, что снижение синтеза простагландинов приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока, при приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой желудочно-кишечного тракта. Дефицит простагландина PgI2 ухудшает кровоток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном НПВС-гастропатий. Снижение синтеза простагландина PgE2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии. Однако это не позволяет назвать НПВП-гастропатию первично кислотозависимым заболеванием. Обнаружен местный повреждающий эффект НПВП на клеточном уровне, который не обусловлен простагладиновым механизмом. Уже через короткое время после введения НПВП повышается проницаемость слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагают, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут усиливать апоптоз эпителиальных клеток. НПВП поражают гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи - гексозаминов, фукоз, мукополисахаридов. В механизме ульцерогенного действия НПВП определенную роль играет активация свободнорадикального окисления липидов. Образующиеся в результате токсического действия НПВП продукты свободнорадикального окисления принимают участие в поражении слизистой оболочки, а также в разрушении мукополисахаридов. Не исключено, что нарушение целостности слизистой оболочки связано не только с влиянием НПВП на синтез простагландинов, но и с уменьшением синтеза лейкотриенов, что тоже в свою очередь приводит к уменьшению количества слизи с гастропротективными свойствами.

Местный повреждающий эффект НПВП в клинической практике подтверждается тем, что покрытые кишечно-растворимой оболочкой препараты в первую неделю применения значительно меньше изменяют слизистую оболочку желудка. Существует мнение о том, что в течение нескольких первых дней НПВП-терапии значительная роль в формировании эрозий и язв принадлежит местным повреждающим эффектам этих средств: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВП в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов и вызывают эрозии и даже неглубокие язвы, преимущественно в верхних отделах желудка. Однако впоследствии при применении энтеросолюбильных форм также появляются язвы в желудке и отнюдь не реже, чем при приеме таблеток. Это явление, а также эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК при парентеральном введении НПВП и их применении в свечах подтверждают утверждение о том, что системная супрессия синтеза простагладинов при терапии НПВП и, следовательно, дефицит защитных резервов слизистой оболочки желудка и ДПК является одной из основных причин развития НПВП-индуцированной гастропатии, приводя к закономерным осложнениям в виде кровотечения и перфорации.