Структурные изменения лимфоидной системы при старении. Основные положения иммунологической теории старения.

Согласно одной из теорий, старение — это комплекс генетически запрограммированных, осуществляемых через посредство гипоталамуса, изменений в иммунной системе. Изменения лимфоидной системы при старении характеризуются снижением реактивности на чужеродные антигены (иммунная недостаточность) и проявлением иммунных реакций против антигенов собственных тканей (аутоиммунность). Это ведет к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма. С возрастными изменениями иммунитета в большей или меньшей степени связаны такие характерные для старения патологические процессы, как повышенная чувствительность к инфекциям, предрасположенность к образованию злокачественных опухолей, старческий амилоидоз, заболевания сосудов, в том числе и атеросклеротического типа, некоторые дегенеративные заболевания мозга, нарушении функции поджелудочной и щитовидной желез, некоторые виды B12 и фолиеводефицитной анемии.Старение сопровождается ослаблением клеточного иммунитета. Снижается продукция интерлейкина-2 и других цитокинов, а также ответ Т-лимфоцитов на интерлейкиновый стимул. При старении снижается продукция иммуноглобулинов против чужеродных антигенов, в то же время учащаются аутоиммунные расстройства. Гуморальный иммунитет с возрастом меняется меньше, чем клеточный, и В-клетки функционируют относительно нормально. Некоторые изменения в них, возможно, вызваны нарушением функции Т-хелперов. Снижается содержание иммуноглобулинов классов А и G. Уменьшен ответ антителообразования на новые антигены, но не на повторное проникновение их в организм. Ослабление системы иммунного надзора приводит к увеличению концентраций циркулирующих в крови аутоантител и комплексов «антиген-антитело».

Основные положения современной иммунологической теории старения: 1. Ведущим механизмом старения для самообновляющихся в ходе физиологической регенерации соматических тканей является снижение их клеточного самообновления. 2. Снижение потенциала клеточного роста соматических тканей при старении определяется изменениями в системе Т-лимфоидной регуляции роста и деления соматических клеток (КРП-системе). Сущностью изменений Клеточной Регуляции Пролиферации в старости является увеличение доли КРП-ингибиторов и абсолютное снижение общего числа КРП. Нарушение соотношения КРП разных типов ведет к снижению скорости продвижения соматических клеток из фазы G1 в S, формируя G1/S блок в тканях старых животных. 3. Прогрессирующее снижение пролиферативной активности клеток соматических тканей ведет к увеличению доли "старых" клеток, при этом "старческие" изменения являются результатом проявления нормальных свойств таких клеток с длительным периодом жизни. Так как в тканях всегда идут процессы замещения молодыми клетками, наряду с процессами старения формируются процессы приспособления, гипертрофии и пр. 4. Изменения системы Клеточной Регуляции Пролиферации являются результатом продолжения действия регуляторов ограничения роста организма после того, как рост закончен, при участии гипоталамо-гипофизарной системы и тимуса.

 

 

80. Типы трансплантатов (сингенный, алло-, ксено-, аутотрансплантант). Механизмы отторжения, возникающие при первичной и повторной пересадке аллотрансплантата.

. -Аутотрансплантация — пересадка ткани в пределах одного организма — почти всегда проходит успешно. Свойство аутотрансплантатов легко приживаться. применяют при лечении ожогов — на поражённые участки тела проводят пересадку собственной кожи. - сингенные трансплантаты — пересадка между генетически идентичными особями. -Аллогенные трансплантаты (аллотрансплантаты; ткани, пересаженные от одной особи другой генетически чужеродной особи того же вида) - ксеногенные трансплантаты (ксенотрансплантаты; ткани, пересаженные от особи другого вида) обычно подвергаются отторжению. При первичной пересадке аллотрансплантата в первые два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4-5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот внешне благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения. И к 6-7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение, развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата. К 10-11 дню трансплантат погибает, и его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности. При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в два раза быстрее - за 6-8 дней. Первоначальная незначительная васкуляризация трансплантата быстро сменяется тромбозом сосудов и клеточным некрозом. Иногда наблюдается особо острая форма вторичного отторжения по типу " белого трансплантата ". При этой форме вторичного отторжения не происходит васкуляризации трансплантата. Процесс отмирания ткани начинается сразу после пересадки. Трансплантат остается тонким и депигментированным. Реакция вторичного отторжения специфична и не наблюдается при пересадке трансплантата от постороннего донора на исходного реципиента. В этом случае аллотрансплантат отторгается по варианту первичной пересадки

 

81.Генетический контроль трансплантационных антигенов и последствия МНС-совместимости

Специфичность антигенов, участвующих в от­торжении трансплантата, находится под генети­ческим контролем. Генетически идентичные мыши одной инбредной линии или однояйцовые близ­нецы имеют одинаковые трансплантационные антигены, и между ними легко осуществляется пересадка тканей. Как показали эксперименты по скрещиванию мышей различных инбредных линий, гены, контролирующие трансплантацион­ные антигены, наследуются по Менделю. По­скольку у мышей внутрилинейные трансплантаты приживляются без отторжения, инбредные мыши, очевидно, гомозиготны по «трансплантационным» генам. Рассмотрим две такие линии А и В с аллельными генами в одном локусе. У обеих линий гены этого локуса на отцовской и материнс­кой хромосоме, разумеется, идентичны, т.е. гено­тип мышей можно записать как А/А и В/В соот­ветственно. Скрещивание линий А и В дает первое поколение генотипа А}В. Мышам можно пересаживать трансплантаты от обоих родителей, т. е. они толерантны и к А, и к В. При скрещивании между собой мышей F_x следует ожидать в F₂ распределения генотипов, представленного на рис. 13.3: в среднем 1 из 4 потомков, не унаследо­вав гена А, будет отторгать трансплантат А из-за отсутствия толерантности, и аналогично 1 из 4 потомков будет отторгать трансплантат В. Таким образом, по каждому локусу 3 из 4 мышей поко­ления F₂ должны воспринимать трансплантат от родительской линии. Если вместо одного локуса с различающимися аллельными генами имеется п локусов, то доля мышей поколения F₂, восприни­мающих трансплантат родительской линии, со­ставляет (3/4)". Исходя из этого, можно опреде­лить число локусов, контролирующих трансплан­тационные антигены.

У мышей идентифицировано около 40 таких локусов, но, как мы уже упоминали в первых главах, доминирует один сложный локус, назван­ный Н-2. Он контролирует «сильные» трансплан­тационные антигены, вызывающие интенсивную реакцию отторжения. В предыдущих главах мы уже довольно детально обсуждали структуру (см. рис. 3.16) и биологию этого главного комплекса гистосовместимости (МНС). «Минорные» транс­плантационные антигены, не относящиеся к Н-2, например антиген самцов H-Y, на клеточной поверхности распознаются в ассоциации (слабой?) с молекулами МНС Т-клетками, но не так легко В-клетками. Существует предположение, что такие молекулы, как рецептор для инсулина, взаимо­действуя с продуктами МНС и обладая полимор­физмом, могли бы функционировать в качестве минорных трансплантационных антигенов. Тер­мин «минорный» не должен вводить в заблужде­ние. Не следует думать, что эти антигены не приводят к реакции отторжения - просто она про­текает медленнее, чем в ответ на различия по МНС.Идеальная пара для пересадки — это изогенные донор и реципиент, например однояйцевые близнецы. Однако возможность подобрать та­кую пару встречается редко, и в большинстве случаев существуют различия между донором и реципиентом по МНС и/или минорным локусам гистосовместимости. На практике достаточно подобрать пару, совместимую по главным анти­генам (МНС, у человека HLA). Проверить сов­местимость можно при помощи серологического типирования, постановка которого требует всего лишь нескольких часов и поэтому может быть осуществлена в течение срока хране­ния донорского органа во льду. Недавно был разработан новый, чувствительный и точный ме­тод типирования с использованием полимераз- ной цепной реакции позволя­ющий идентифицировать гены HLA донора и ре­ципиента.

Обеспечить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случа ях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это ан­тигены HLA-DR — они непосредст­венно активируют Тх-клетки реципиента.

Число известных к настоящему времени HLA- антигенов класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) доста­точно велико, так что полная совмес­тимость двух выбранных случайным образом ин­дивидов крайне маловероятна.

Для определения реактивности лимфоцитов реципиента в отношении антигенов, экспрессируемых клетками донора, можно использовать также реакцию смешанной культуры лимфоци­тов (CKJI). Слабая реакция в смеси клеток донора и реципиента ассоциируется с от­личной выживаемостью трансплантата. Однако постановка реакции CKJI занимает 4—5 сут, что служит серьезным препятствием для ее использо­вания в клинике — органы, полученные от трупа или больного, смерть которого зарегистрирована по прекращению функционирования головного мозга, не могут сохраняться более 24—48 ч. Тест CKJ1 можно применять в тех случаях, когда орган взят от живого донора (например, родственни­ка). Результаты этой реакции особенно важны при трансплантации костного мозга, так как они позволяют установить, способны ли клетки кост­ного мозга донора реагировать на антигены реци­пиента и вызывать РТПХ

 

 

82. Иммунологические механизмы отторжения трансплантата. В отторжении трансплантата играют роль и медиаторы клеточного иммунитета - цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и интерферон гамма). К примеру, выработка интерферона гамма Т-лимфоцитами усиливает экспрессию антигенов HLA на клетках эндотелия. В норме этот механизм способствует представлению чужеродного антигена, но при трансплантации он усиливает иммуногенность сосудов трансплантата. Кроме того, ИЛ-2 (главный фактор роста Т-лимфоцитов, стимулирующий пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов) вырабатывается основным типом Т-хелперов - Th1, а тип Th2 вырабатывает факторы роста В-лимфоцитов (например, ИЛ-4). Реакция отторжения включает два компонента: -Специфический, связанный с активностью цитотоксических Т-клеток. -Неспецифический,имеющий характер восполения.

Клинические проблемы трансплантации. Успех трансплантации зависит от многих факторов и, в первую очередь, от уровня идентичности по молекулам (антигенам) MHC между донором трансплантата и больным реципиентом. Подбор пар для пересадки труден, т.к. слишком высока антигенная индивидуальность среди людей. Даже максимально возможное сходство по МНС между донором и реципиентом не исключает значительных различий по минорным антигенам гистосовместимости. Вторым осложняющим моментом при трансплантации является возможное присутствие у пациента антител к антигенам донора трансплантата. Это обстоятельство определяет необходимость предварительного тестирования реципиента на наличие у него антител к антигенам трансплантируемого органа. Несмотря на эти ограничения пересадка органов с достаточно высоким процентом успешных операций стала обычной, хотя и трудной лечебной процедурой. Проведение успешной работы по трансплантации органов требует соблюдения ряда условий. 1) Наличие разветвленной сети центров по трансплантологии, задача которых - сбор информации о потенциальных донорах и состоянии здоровья пациентов, ожидающих хирургического вмешательства; проведение HLA- типирования как донора, так и пациента; организация максимально быстрой доставки органа в клинику. 2) Организация специализированных клиник по трансплантации со штатом квалифицированных хирургов. 3) Постопреационный контроль состояния хирургического больного. использование иммуносупрессивной терапии. Наиболее эффективными в данном случае являются стероиды, циклоспорин А и FR-506 и азатиоприн.

 

83. Взаимодействия в системе «мать-плод» как пример успешной природной трансплантации. Факторы обеспечивающие отсутствие иммунного конфликта при нормально протекающей беременности.

Условия, определяющие иммунологическую толерантность матери по отношению к плоду, обусловлены совокупностью ряда особенностей строения и функции плаценты (Цирельников Н. И., 1980). Эти особенности можно разделить следующим образом: с одной стороны иммунологическая реактивность беременных связана с гормональными изменениями в системе мать — плацента — плод. Известно, что ряд белков, синтезирующихся в плаценте, действуют угнетающе на иммунологическую реактивность матери. Так, в частности, трофобласт синтезирует белок-супрессор, тормозящий общий иммунный ответ. Иммуноблокирующими свойствами обладают и другие белки (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, а также прогестерон. Однако во время беременности общей иммуносупрессии не происходит). Что может спровоцировать резус–конфликт? Главной причиной является не совпадение резус-фактора отца и матери. Причем, только в случае положительного резуса у мужчины и отрицательного – у женщины. Остальные сочетания резус-факторов к сенсибилизации не приводят.Развитие резус–конфликта провоцирует беременность, особенно если женщина с положительным резусом вынашивает малыша с резусом отрицательным. Не менее значимым является также наличие в организме матери антител после беременности. При каждой последующей попытке родить малыша они будут атаковать его резус–положительные эритроциты. Если анализы подтвердили наличие антител, сразу после наступления беременности желательно как можно встать на учет в женской консультации. Для контроля вам придется сдавать кровь каждые месяц в первом триместре (до 30 недель) и два раза в месяц – во втором (до 35 недель). После 35 недель анализы сдаются еженедельно.Даже при гладко протекающей беременности врач иногда советует ввести антирезусный иммуноглобулин. Это вещество связывает попавшие в кровь матери эритроциты малыша, не допуская иммунного ответа организма на их попадание.

При высоких титрах антител женщину обычно госпитализируют, чтобы следить за состоянием малыша. Если возникают опасения за жизнь ребенка, стимулируют роды, в особенно тяжелых случаях – родоразрешают путем кесарева сечения.

84.Резус-конфликт — несовместимость групп крови по резус-фактору между резус-отрицательной (Rh⁻) матерью и резус-положительным (Rh⁺) ребенком. Он приводит к распаду (гемолизу) красных кровяных телец (эритроцитов) у ребенка — гемолитической желтухе новорожденных. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА И НОВОРОЖДЁННОГО — иммунный конфликт организма матери и плода. Если кровь будущей мамы резус-отрицательна, а отец ребенка резус-положителен, то ребенок, вероятно, тоже будет резус-положителен. У резус-отрицательной женщины возможно возникновение иммунной реакции, если она беременна резус-положительным ребенком и его резус-положительные эритроциты попали в кровоток матери.Смысл иммунной реакции заключается в распознавании защитной системой организма матери резус-положительной крови плода как чужеродной и, как следствие, выработке антител. Эти антитела разрушают вторгшиеся резус-положительные эритроциты ребенка. Попадание крови плода в кровоток матери чаще всего бывает во время родов, но возможно и при самопроизвольном аборте, искусственном прерывании беременности или проведении амниоцентеза (теста для определения состояния здоровья плода), а также в случае получения раны или травмы. У небольшого процента женщин антитела к резус-положительным эритроцитам плода в ходе беременности образуются без каких-либо заметных причин. Образованные антитела, возможно, не повредят первой беременности, но они остаются в крови матери и готовы к нападению на резус-положительные эритроциты плода даже через много лет.Это обстоятельство может привести к возникновению проблем при последующих беременностях, а именно вызывать самопроизвольный аборт или же привести к появлению заболевания, известного как гемолитическая болезнь новорожденных. Если ребенок рождается у резус-положительной матери, то он обычно избавлен от риска возникновения гемолитического заболевания вне зависимости от того, к какому резусу относится кровь его отца.

Факторами, предрасполагающими к гемолитической болезни, являются:

переливание резус-положительной крови резус-отрицательной женщине; самопроизвольный аборт; внематочная беременность; рождение резус-положительного ребенка резус-отрицательной матерью; рождение резус-отрицательного ребенка резус-положительной матерью.

Профилактика

В подавляющем большинстве случаев резус-конфликт может быть предупрежден путем внутримышечного введения резус-отрицательной матери специальных анти-D антител (Rho D иммуноглобулин, коммерческое название — RhoGAM) в период беременности или в течение 72 часов после родов или любого другого события, которое может привести к сенситизации матери. При введении RhoGAM эритроциты резус-положительного плода, попавшие в организм матери, разрушаются до того, как на них успевает отреагировать её иммунная система. Сами же антитела, введенные при пассивной иммунизации, разрушаются обычно в течение 4-6 недель.

Иммунные факторы защиты

Существует ряд факторов естественного иммунитета, которые вступают в борьбу с внедрившимися инфекц. агентами практически немедленно. Прежде всего- фагоциты. Их эффективность на данном этапе невелика т.к. исходное количество в месте внедрения невелико, и их собственные возможности в отношении распознавания и разрушения м.о. ограничены, поскольку это покоящиеся а не активир.клетки. Другой фактор быстрого реагирования- комплемент, активация которого по альтернативному пути реализуется на поверхности микробных клеток. Пропердин стабилизирует образующиеся комплексы C3b-Bb, что приводит к повышению содержания на поверхности микробной клетки фиксированных фрагментов C3b, а это способствует распознаванию их фагоцитами.

Мобилизация перечисленных факторов происходит в неразрывной связи с индукцией воспалительного ответа. Происходит активация фагоцитов под влиянием факторов инфекционных агентов, затем под влиянием продуктов макрофагов и эндотелиальных клеток. Это приводит к повышению проницаемости сосудов и экспрессии молекул адгезии а также синтезу цитокинов, что способствует миграции в очаг поражения лейкоцитов. Они активируются и выделяют воспалительные цитокины.

Еще одним фактором является реакция острой фазы в основе которой лежит усиление синтеза гепатоцитами белков острой фазы(С- реактивный белок, сывороточный амилоид) Эти белки способны опсонизировать микробные клетки и активировать комплемент по классическому пути.

Образование антител классов IgM, IgG, IgA. Классическая активация комплемента.