Нарушение функций нервных клеток и проводников

Нарушение проведения возбуждения

Распространение возбуждения по нерв-нрму волокну обеспечивается последователь­ным сочетанием одних и тех же процес­сов: деполяризацией участка мембраны во­локна — -»- входом в этом участке Ма+ —->-деполяризацией соседнего участка мем­браны — —>• входом в этом участке N3"^ и т. д.- При недостаточном входе Ыа+ наруша­ется генерация распространяющегося потен­циала действия и проведение прекраща­ется. Такой эффект имеет место при блокаде Ка-каналов местными анестетиками (новока­ин, лидокаин и др.) и рядом других химичес­ких агентов. Специфическим блокатором N3-каналов является тетродотоксин — яд, выра­батывающийся во внутренних органах рыбы фугу. Блокирование проведения возбуждения вызывают?акжёвёщ^СТва," нарушающие процесс реполяризации мембраны, связан­ный с закрыванием Ыа-каналов. К ним от­носятся инсектициды (например, ДДТ), ве-ратридин, аконитин, батрахотоксин и др. Исходная разность концентрации ионов и К+ по обе стороны мембраны в 10—15 раз больше снаружи, К+ в 50— 70 раз больше внутри), необходимая для ге­нерации потенциала действия, восстанавли­вается и поддерживается активным тран­спортом ионов Ка+, К+-насосом. Он выкачи­вает наружу Ка+, поступивший внутрь (в цитоплазму) во время возбуждения, в обмен на наружный К+, который вышел наружу во время возбуждения. Деятельность насоса, роль которого выполняет встроенная в мем­брану N3-, К-АТФ-азз, обеспечивается энер­гией, высвобождающейся при расщеплении АТФ. Дефицит энергии ведет к нарушению работы насосз, что обусловливает неспособ­ность мембраны генерировать потенциал дей­ствия и проводить возбуждение.

Такой эф­фект вызывают разобщители окислительно­го фосфорилирования (например, динитрофе-нол) и другие метаболические яды, а также ишемия и длительное охлаждение участка нерва. Ингибируют насос и как следствие этого нарушают проводимость сердечные гли-козиды (например, уабаин, строфантин) при их применении в больших дозах.

Проведение возбуждения по аксону нару­шается при различных видах патологии пе­риферических нервов и нервных волокон в ЦНС — при воспалительных процессах, Рубцовых изменениях нерва, при сдавлении нервных волокон, при демиелинизации воло­кон (аллергические процессы, рассеянный склероз), при ожогах и др. Проведение возбуждения прекращается при дегенерации аксона.

Нарушение аксонального транспорта

Аксональный транспорт из тела нейрона в нервное окончание и нервного оконча­ния в тело нейрона осуществляется при учас­тии нейрофиламентов, микротрубочек и кон-трактильных актино- и миозиноподобных белков, сокращение которых зависит от со­держания Са2+ в среде и от энергии рас­щепления АТФ. Вещества, разрушающие микротрубочки и нейрофиламенты (колхи-цин.винбластин и др.), недостаток АТФ, метаболические яды, создающие дефицит энергии (динитрофенол, цианиды), нарушают аксоток. Аксональный транспорт страдает при дегенерации аксона, вызываемой недо­статком витамина Ве и витамина Вч (бо­лезнь бери-бери), промышленными ядами (например, акриламидом, гексахлорофосом), солями тяжелых металлов (например, свин­ца), фармакологическими препаратами (например, дисульфирамом), алкоголем; при диабете, сдавлении нервов, дистрофических повреждениях нейрона. При перерыве ак­сона возникает уоллеровская дегенерация (распад) его периферической части и ретро­градная дегенерация центральной части. Эти процессы -связаны с нарушением трофики обеих частей аксона.

Расстройства аксонального транспорта трофогенов и веществ, необходимых для об­разования и выделения медиаторов нервным окончанием, обусловливают развитие дистро­фических изменений нейронов и иннервиру-емых тканей и нарушение синаптических процессов. Распространение с аксональным транспортом и патотрофогенов, антител к нервной ткани и к нейромедиаторам приво­дит к вовлечению в патологический процесс нейронов в отдельных отделах ЦНС.

Патология дендритов

Дендриты и шипики являются самыми ранимыми структурами нейрона. При ста­рении шипики и ветви дендритов редуци­руются, при некоторых дегенеративных и ат-рофических заболеваниях мозга (старчес­кое слабоумие, болезнь Альцгеймера) они не выявляются. Дендро-шипиковый аппарат страдает при гипоксии, ишемии, сотрясении мозга, стрессорных и невротизирующих воз­действиях. Патология дендритов связана так­же с нарушением их микротрубочек, которые исчезают при действии различных патоген­ных агентов.

Патология нейрональных мембран

Повреждения как клеточной (цитоплазма-тической),. так и внутриклеточных мембран возникают при различных патогенных воз­действиях и сами являются причиной даль­нейшего развития патологии нейрона. Усиленное перекисное окисление липи-дов (ПОЛ) нейрональных мембран оказы­вает влияние не только на мембранные, но и на другие внутриклеточные процес­сы (см. разд. 3.1.5).

Практически нет патологического процес­са в нервной системе, при котором не воз­никало бы усиленного ПОЛ. Оно имеет место при эпилепсии, эндогенных психозах (например, шизофрении, маниакально-депрессивном синдроме), при неврозах, раз­личного рода стрессах и повреждениях, при ишемии, хронической гипоксии, функцио­нальных перегрузках нейронов и пр. С ним связана дальнейшая гиперактивация нейро­нов.

Вследствие увеличения проницаемости мембран происходит выход из нейрона различных веществ, в том числе антиге­нов, которые вызывают образование антиней-рональных антител, что приводит к разви­тию аутоиммунного процесса. Нарушение барьерных свойств мембран обусловливает возрастание тока ионов Са2+ и Ка+ в нейрон и К+ — из нейрона; это в сочетании с недостаточностью энергозависимых Ка+-, К+- и Са2+-насосов (их деятельность изме­няется также под влиянием усиленного ПОЛ) приводит к частичной деполяризации мем­браны. Увеличенный вход Са + не только вызывает гиперактивацию нейрона, но и при чрезмерном его содержании в клетке ведет к патологическим изменениям метаболизма и внутриклеточным повреждениям. Весь ука­занный комплекс процессов, если он не по­давляется и не компенсируется, обусловли­вает гибель нейрона.

Нормализация ПОЛ и стабилизация нейрональных мембран должны быть частью комплексной патогенетической терапии различных форм патологии НС.

Синаптическая стимуляция и повреждение нейронов

Возбуждающая синаптическая стимуля­ция может играть важную роль в раз-зитии патологии нейрона. Усиленная и дли-гельная синаптическая стимуляция сама по:ебе вызывает функциональное перенапря­жение нейрона, его собственный стресс, ко-горый может завершиться дегенерацией вну-гриклеточных структур и развитием дистро­фического процесса. Стрессорные повреж­дения усиливаются при нарушениях микро­циркуляции и мозгового кровообращения, 1ри действии токсических факторов. Первостепенное значение синаптическая стимуляция имеет при развитии анокси-неских (ишемических.) повреждений. Куль-гура тканей нейронов становится чувстви-гельной к аноксии лишь после установле­ния синаптических контактов между нейронами. Весьма чувствительны к аноксии нейроны коры и гиппокампа, в которых имеется высокая плотность возбуждающих синаптических входов. Синаптическая сти­муляция реализуется через действие возбуж­дающих аминокислот (глутамат, аспартат, Ь-гомоцистеинат), причем эти повреждения подобны тем, которые возникают при ишемии и связаны с увеличенным содержанием внутриклеточного Са2+. Этот эффект извес­тен как нейротоксическое действие возбуж-. дающих аминокислот. С синаптической ги­перактивацией, действием возбуждающих аминокислот и гипоксией связаны поврежде­ние и гибель нейронов при эпилептичес­ком статусе и в постишемическом перио­де. При этом к патогенному действию ука­занных факторов присоединяется энергети­ческий дефицит. В связи с изложенным становятся по­нятными благоприятные эффекты (т. е. ос­лабление синаптического воздействия) умень­шения функцинальной нагрузки, предотвра­щение дополнительных раздражений, «охра­нительное», по И. П. Павлову, торможе­ние обратимо поврежденных нейронов.

Нарушение структурного гомеостаза нейрона

Значительную роль в патологии нейрона играют нарушения внутриклеточного струк­турного гомеостаза. В норме процессы из­нашивания и распада внутриклеточных структур уравновешиваются процессами их обновления и регенерации. Совокупность этих процессов составляет динамический структурный внутриклеточный гомеостаз. Внутриклеточная регенерация — универ­сальный биологический механизм, имеющий место во всех клетках организма. Для жизнедеятельности нейрона, который, как высокодифференцированная клетка, не спо­собен митотически делиться, этот механизм имеет существенное значение: внутриклеточ­ная регенерация является единственным способом структурного обновления нейронов и поддержания их целостности. К ней от­носится синтез белков, образование внутри­клеточных органелл, митохондрий, мембран­ных структур, рецепторов, рост нервных от­ростков (аксоны, дендриты, дендритные шипики) и др. Процессы внутриклеточной регенерации требуют высокого энергетического и трофи­ческого обеспечения и полноценного метабо­лизма клетки. При повреждениях нейрона, возникновении энергетического и трофичес­кого дефицита, нарушениях деятельности генома страдает внутриклеточная регенера­ция, падает пластический потенциал клет­ки, распад внутриклеточных структур не уравновешивается их восстановлением — происходят глубокие нарушения динамичес­кого структурного гомеостаза нейрона; при прогрессировании этого процесса нейрон по­гибает.

Нарушение деятельности нейрона при изменении процессов внутриклеточной сигнализации После восприятия рецептором сигнала (связывания рецептором нейромедиатора, гормона и др.) в нейроне возникает каскад цепных метаболических процессов, опреде­ляющих необходимую активность нейрона. Существенную роль в этих процессах игра­ют так называемые усилительные, или пус­ковые, ферменты и образующиеся под их влиянием вещества-посредники, вторичные мессенджеры. Два типа из указанных процессов наибо­лее изучены: в одном из них (система АЦ-аза-цАМФ) роль пускового усилительного 'фермента играет аденилатциклаза (АЦ-аза), а роль связанного с ней вторичного мес-сенджера — циклический аденозинмонофос-фат (цАМФ); в другом (система фосфоино-зитидов) пусковым ферментом является фос-фолипаза С, а в качестве вторичных мес-сенджеров выступают инозиттрифосфат (ИФ3) и диацилглицерин (ДАГ). Роль универ­сального вторичного мессенджера играет Са, принимающий участие практически во всех внутриклеточных процессах. Суще­ственным результатом деятельности указан­ных систем и Са2"1" является активация ряда протеинкиназ, которые обусловливают фосфорилирование и повышение, таким обра­зом, активности различных функциональных белков — мембранных, цитоплазматических и ядерных, ионных каналов, с чем связаны осуществление функций нейрона и его жиз­недеятельность.

Совокупность указанных каскадных мем­бранных и внутриклеточных процессов сос­тавляет эндогенную усилительную систе­му нейрона, которая может обеспечить мно­гократное усиление входного сигнала и воз­растание его эффекта на выходе из нейрона. Так, каскад метаболических процессов АЦ-азного пути может усилить стимул в 107— 108 раз. Благодаря этому возможно выяв­ление и реализация слабого сигнала, что имеет особое значение в условиях патологии, при нарушении синаптического проведе­ния. Многие изменения функций нейрона связаны с действием патогенных агентов на те или иные звенья указанных систем внутриклеточной сигнализации. Фармаколо­гическая коррекция деятельности нейрона и эффекты лечебных средств также реализу ются через соответствующие изменения этих систем. Так, холерный и коклюшный ток­сины действуют на процессы, связанные с активностью мембранных С-белков, активи­рующих или угнетающих АЦ-азу. Ксантины (теофиллин, кофеин) обусловливают накоп­ление цАМФ, что приводит к усиленной деятельности нейрона вплоть до его гипер­активации. При действии ряда противосу-дорожных препаратов (например, дифенин-гидантоина, карбамазепина, бензодиязепи-нов) и психотропных средств (например, трифтазина) угнетаются разные пути фосфо-рилирования белков, благодаря чему сни­жается активность нейронов. Ионы лития, применяемые при лечении некоторых эндо­генных психозов, ослабляют деятельность ­системы фосфоинозитидов. С усиленным вхо­дом Са2+ связана эпилептизация нейронов, блокада этого входа антагонистами Са2+ подавляет эпилептическую активность.

Гиперактивность нейрона

Гиперактивность нейрона обусловлена значительным, выходящим из-под контроля нарушением баланса между возбуждением и торможением нейрона в пользу возбуж­дения. В функциональном отношении она заключается в продуцировании нейроном усиленного потока импульсов, который может иметь различный характер: высокочастотные потенциалы действия; отдельные разряды; разряды, сгруппированные в пачки; и пр. Особый вид гиперактивности представляет собой пароксизмальный деполяризационный сдвиг (ГГДС) в мембране, на высоте кото­рого возникает высокочастотный разряд (рис. 110). Такой вид гиперактивности рас­сматривается как проявление эпилептизации нейрона.

Указанный сдвиг баланса между возбуж­дением и торможением может быть обус­ловлен либо первичным усиленным возбуж­дением нейрона, преодолевающим тормозный контроль, либо первичной недостаточностью тормозного контроля. Первый механизм реа­лизуется значительной деполяризацией мем­браны и усиленным входом Ка+ и Са2+ в нейрон, второй — расстройством механиз­мов, обеспечивающих гиперполяризацию мембраны: нарушением выхода К~*~ из ней­рона и входа С1~ в нейрон.

Существенным эндогенным регулятором активности нейрона является у-аминомасля-ная кислота (ГАМК). Она вызывает тормо­жение нейрона при связывании со своим рецептором, входящим в сложный белковый комплекс, который состоит из нескольких субъединиц; при активации комплекса под влиянием ГАМК усиливается поступление С1~ в нейрон.

При растормаживании нейрона в связи с ослаблением гиперполяризации и деполя-

ризацией мембраны происходит усиление поступления Са2+ в нейрон. Кроме того, Са2, находясь уже в цитозоле, нарушает поступление С1~ в нейрон, ослабляя, таким образом, изнутри «ГАМКовое» торможение. Со всеми этими путями действия Са2+ связана эпилептизация нейрона, возникаю-~1цая под влиянием конвульсантов, которые нарушают «ГАМКовое» торможение. Многие конвульсанты (например, пенициллин, ко-разол и др.) оказывают сложное действие на нейрон, одновременно активируя возбуждаю­щие и инактивируя тормозные механизмы. Хроническая стимуляция нейрона (на­пример, при прямом электрическом раздра­жении, синаптическом воздействии, под влия­нием возбуждающих аминокислот и др.) даже слабой интенсивности может с течением времени привести к гиперактивации нейрона. С другой стороны, выключение афферентации нейрона также обусловливает гиперактива­цию нейрона. Этот эффект объясняется по­вышением чувствительности нейрона при де-нервации и нарушением тормозных процес­сов.

Таким образом, патологическая гиперак­тивация нейронов, их эпилептизация, пред­ставляет сложный комплекс разнообразных мембранных и внутриклеточных процессов. Для подавления эпилептической актив­ности целесообразно комплексное примене­ние веществ, нормализующих основные па­тогенетические звенья процесса. Среди кор­ригирующих воздействий первостепенное значение имеют блокада входа Са2+ и вос­становление тормозного контроля.