Селективные иммунодепрессанты

(циклоспорин А, такролимус, микофенолата мофетил).

Ингибиторы кальцинейрина – циклоспорин А и такролимус селективно подавляют активность и пролиферацию Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов) и угнетают выработку провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2.

Циклоспорин А (сандиммун) – полипептид грибкового происхождения, синтезированный в 1980 г, используется в трансплантологии для предотвращения отторжения трансплантата. В последние десятилетия широко используется для лечения стероидочувствительных форм ХГН при возникновении осложнений ГКС-терапии или повторных рецидивах НС. При этом полная ремиссия НС развивается у 50-70% взрослых.

Установлено, что кроме противовоспалительных эффектов, ЦсА способен восстанавливать отрицательный заряд БМК и уменьшать её порозность, поэтому в последние годы его используют для лечения синдрома Альпорта и диабетической нефропатии.

Доза циклоспорина А при лечении ХГН: 2,5-5 мг/кг в сутки перорально, длительность приема – от 6 месяцев до 2 лет.

Побочные эффекты ЦсА: нефротоксичность, АГ; гепатотоксичность; гиперплазия дёсен; тремор; повышенный риск развития сахарного диабета, гиперкалиемии, ацидоза, гиперурикемии, тромбозов и онкопатологии.

Нефротоксичность - самый серьёзный побочный эффект ЦсА. Азотемия повышается вначале из-за возникновения спазма, а затем – развития гиалиноза приносящих артериол клубочков и прогрессирующего фиброза интерстиция. Циклоспориновая нефротоксичность является дозозависимой и зависит от концентрации ЦсА в крови.

Подбор дозы ЦсА начинают с 2,5 мг/кг веса в сутки, суточную дозу делят на 2 приема через 12 часов. В течение первой недели определяют концентрацию ЦсА в крови: норма у взрослых – от 70 до 180 мг/мл, у детей – 50-125 мг/мл. В дальнейшем концентрация ЦсА в крови контролируется ежемесячно. Одновременно с ЦсА всегда назначается 15-30 мг преднизолона перорально. Если через 6 месяцев эффекта нет – ЦсА отменяется. При наличии положительного эффекта лечение в прежней дозе продолжается до 1 года, далее дозу ЦсА медленно снижают до поддерживающей (около 50 мг/сутки). Общая длительность лечения – около 2-х лет.

При повышении АД на фоне приема ЦсА рекомендуется прием дигидропиридиновых БКК (амлодипин, фелодипин), снимающих спазм приносящей артериолы клубочка и препятствующих развитию циклоспориновой нефротоксичности.

Гепатотоксичность. ЦсА элиминируется печенью через желчные пути. Во время терапии ЦсА требуется регулярный контроль трансаминаз, при повышении – отмена препарата. Активность хронических гепатитов В и С, подтверждённая ПЦР ДНК+ является противопоказанием к приему ЦсА.

Гиперплазия дёсен возникает у 30-40% больных, получающих ЦсА, усиливается при назначении БКК. Рекомендуется чистить зубы 4 раза в день, применять метрагил-гель, лечить парадонтоз.

Тремор – проявление нейротоксичного эффекта ЦсА, наряду с бессонницей и раздражительностью. Проходит после отмены препарата. К обратимым реакциям относятся гинекомастия (у мужчин); у женщин – гипертрихоз, алопеция.

Метаболические осложнения. Возможно развитие сахарного диабета, гиперлипидемии, гиперурикемии (особенно при сочетании с диуретиками), гиперкалиемии и ацидоза.

Повышенный риск тромбозов во время терапии ЦсА обусловлен повышением агрегации тромбоцитов.

Повышенный риск развития онкологических заболеваний: саркомы Капоши, рака кожи, рака почки.

Во время беременности возможен тератогенный эффект.

Контроль безопасности лечения ЦсА:

- нефробиопсия перед назначением ЦсА для исключения выраженного фиброза интерстиция;

- контроль АД ежедневно;

- осмотр нефролога ежемесячно,

- контроль концентрации ЦсА в крови ежемесячно (целевой уровень: 70-180 нг/мл);

- контроль уровня креатинина, СКФ и калия крови – ежемесячно.

- Контроль уровня трансаминаз, глюкозы крови, общего белка крови, мочевой кислоты, липидов, общего анализа крови и мочи, суточной потери белка.

- перед началом лечения и затем раз в 6 месяцев – ПЦР на активность выявленных хронических вирусных инфекций: гепатита В и С, цитомегаловируса и др.

- при лечении ХГН более года рекомендуется повторная нефробиопсия для выявления признаков хронической циклоспориновой нефротоксичности.

Такролимус (програф) – наряду с циклоспорином А является селективным цитостатиком из группы ингибиторов кальцинейрина. В основном используется в трансплантологии. Для лечения ХГН используется редко, в дозе 0,15 мг/кг в сутки в сочетании с преднизолоном 0,5-1 мг/кг в сутки). Полные ремиссии достигнуты у 40 % больных, не отвечавших ранее на патогенетическую терапию. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина А, но в целом такролимус более токсичен.

Микофенолата мофетил (селлсепт, майфортик) - селективный цитостатик, также использующийся в трансплантологии, а в течение последнего десятилетия – и в консервативной нефрологии. Показанием к назначению ММФ считают первичный ХГН, резистентный к ГКС и циклофосфамиду, а также волчаночный нефрит. ММФ блокирует синтез нуклеотидов, нарушает пролиферацию лимфоцитов и синтез антител В-лимфоцитами.

Начинают подбор дозы ММФ с 1 г/сутки перорально; частым осложнением является диарея. В течение месяца дозу наращивают до 2 г/сутки (на 2 приема). Рекомендуется одновременный прием преднизолона в дозе 15-20 мг для усиления иммуносупрессивного и противовоспалительного эффекта. Для развития стойкой ремиссии рекомендуется длительное лечение ММФ: не менее года в дозе 2 г/сутки, далее с постепенным снижением до 1 г/сутки еще 6-12 месяцев (общая длительность лечения 1,5-2 года). ММФ не вызывает АГ, не нефротоксичен.

Побочные эффекты селлсепта:

гипергликемия, анемия, вирусные инфекции, гепатотоксичность, диспепсии, нейротоксичность, развитие фиброза легких, онкогенный эффект (повышенный риск развития гемобластозов).

Контроль безопасности терапии селлсептом:

- осмотр нефролога ежемесячно;

- контроль уровня общего анализа крови, глюкозы, трансаминаз, липидов, общего белка крови, суточной потери белка с мочой, азотемии – ежемесячно.

- раз в 6 месяцев ПЦР ДНК на активность вирусных инфекций (гепатитов В и С, цитомегаловирусной, герпетической, Эпштейна-Барр).

- через 3 месяца у некоторых больных на фоне приема ММФ появляется сухой кашель, одышка. Необходимо рентгеновское исследование лёгких; при выявлении интерстициальных изменений (фиброза легких) показана отмена ММФ.

При назначении майфортика 1 таб = 1 таб селлсепта.

АНТИЦИТОКИНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И

M-TOR ИНГИБИТОР

Перспективы иммуносупрессивной терапии ХГН связаны с появлением антицитокиновых препаратов и m-TOR-ингибитора.

Антицитокиновые препараты представляют собой моноклональные антитела к различным медиаторам вопаления или их клеточным рецепторам.

Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа или клеточным рецепторам к нему: инфликсимаб (римикейд), лефлуномид, этанерсепт - эффективны при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите. В нефрологии применяют при вторичном системном амилоидозе; а также при БПГН, АНЦА-ассоциированных васкулитах и волчаночном гломерулонефрите в случае, если иммунодепрессанты 1 линии (ГКС и ЦФ) неэффективны или плохо переносятся.

Лефлунамид используют по 5-25 мг/сутки перорально. Побочные эффекты: тошнота, рвота, гепатотоксичность, супрессия костного мозга. Не имеет тератогенного и онкогенного эффекта.

Римикейд используют в лечении вторичного системного амилоидоза, осложнившего ревматоидный артрит. Вводят внутривенно по 3 мг/кг на 0 – 2 – 6 неделе и затем – каждую 8-ю неделю (до 6 введений), в сочетании с метотрексатом. Лечение может осложняться появлением антител к ДНК, АНФ, фосфолипидам (волчаночноподобным синдром).

Моноклональные антитела к CD20 рецепторам В-лимфоцитов - Ритуксимаб (мабтера): успешно применяют при мембранозной нефропатии, волчаночном нефрите, криоглобулинемическом васкулите с поражением почек. Селективно подавляет пролиферацию и активность В-лимфоцитов, успешно применяется в лечении В-клеточных лимфом. В нефрологии применяется в дозе 375 мг/м² : 1 или 2 инфузии с интервалом с 3-4-6 месяцев. У некоторых больных МН и ФСГС однократного введения ритуксимаба достаточно для получения ремиссии.

Побочные эффекты ритуксимаба: лихорадка, миалгии, тошнота и рвота (в случае цитолиза большого количества В-клеток). Для профилактики перед инфузией вводят ГКС и антигистаминные. Другие осложнения: вторичные инфекции, тромбоцитопения, анемия; тератогенный эффект.

Моноклональные антитела к рецептору ИЛ-2: даклизумаб, базиликсимаб – используются в трансплантологии для подавления острого криза отторжения трансплантата.

Моноклональные антитела к С5-фракции комплемента - экулизумаб. С5 компонент системы комплемента входит в «мембран-атакующий комплекс», повреждающий при тяжелых ГН базальную мембрану. Экулизумаб, блокирующий важное звено патогенеза ГН, рассматривается как перспективный препарат для лечения аутоиммунных заболеваний. Предполагается его использование для лечения МКГН 2 типа (болезни плотных депозитов).