К перспективным селективным иммунодепрессантам относят

m-TOR – ингибитор: рапамицин, сиролимус, эверолимус (сертикан). Используется в трансплантологии для подавления хронического отторжения трансплантата и в консервативной нефрологии для лечения ГН, резистентных к базисным препаратам 1 линии (ГКС и циклофосфамиду). По химическому строению близок к макролидам. Блокирует пролиферацию Т-клеток; в почках снижает синтез факторов роста и пролиферацию клеток эндотелия клубочков (нефропротективное действие). Сиролимус (эверолимус) обладает уникальным противоопухолевым и антигрибковым действием.

Побочные эффекты сиролимуса: параорбитальный отек и отеки нижних конечностей, болезненные афты на слизистой рта, боли в суставах, интерстициальная пневмония, нефротоксичность; может усиливать гиперлипидемию и протеинурию (поэтому противопоказан при нефротическом синдроме). Нет тератогенного эффекта.

Действие сиролимуса на почки неоднозначно: если фиброзные изменения интерстиция отсутствуют, он тормозит прогрессирование нефропатии; если же явления склероза выражены – сиролимус может ускорить его развитие. Показания к применению в консервативной нефрологии: дебют или не более 2-х лет от начала ГН: ГНМИ, МН, волчаночный нефрит.

Особенности современной иммуносупрессивной терапии ГН Современная фармакотерапия ГН основана на данных многоцентровых контролируемых исследований и характеризуется расширением показаний к иммуносупрессивному лечению, его интенсификацией, удлинением сроков лечения. Эффективность комбинированной терапии ГКС и ЦС достаточно высока: ремиссии развиваются более чем у 80 % больных с НС. Достижение ремиссии НС позволяет значительно отодвинуть сроки наступления терминальной почечной недостаточности. Однако повышение эффективности патогенетического лечения сопровождается увеличением риска побочных эффектов (стероидный синдром Кушинга, кумуляция алкилирующих цитостатиков, нефротоксичность циклоспорина) и возникновением гематологических, инфекционных, печеночных, метаболических, онкологических осложнений. Необходимо регулярное врачебное наблюдение больных, получающих ГКС и/или ЦС, коррекция доз препаратов, профилактика и лечение осложнений. Поиск более эффективных и безопасных препаратов для патогенетического лечения ГН продолжается.

 

НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Нефропротективная стратегия подразумевает комплекс мер, направленных на раннюю диагностику, максимальное подавление активности и замедление темпов прогрессирования заболевания почек до терминальной почечной недостаточности. Заместительная почечная терапия (программный гемодиализ, амбулаторный перитонеальный диализ и трансплантация почки) – одна из самых затратных статей здравоохранения. В настоящее время в мире заместительную почечную терапию получают более 2 млн человек, из них всего около 18 тысяч – в Российской Федерации. Число ежегодно выявляемых «новых» больных с терминальной ХПН превышает в развитых странах 300 человек на 1 млн населения; в Кировской области этот показатель – около 60 больных. Около половины из них составляют больные с ХГН, большинство из них – трудоспособного возраста.

В связи с высокой стоимостью методов заместительной почечной терапии и дефицитом диализных мест огромное значение приобретает лечение, способствующее отдалению сроков наступления терминальной ХПН. Успехи нефрологии в последние два десятилетия связаны не только с развитием методов заместительной почечной терапии, но и с разработкой нефропротективной стратегии лечения, позволяющей эффективно продлять жизнь больным, отдаляя терминальную ХПН на годы и даже десятилетия. Нефропротективными называют препараты, воздействующие на неиммунные факторы прогрессирования ГН: активацию РААС, АГ, протеинурию, коагуляционные и метаболические механизмы.

В настоящее время считают, что ключевая роль в развитии гломерулосклероза, ремоделировании тубулоинтерстиция и внутриклубочковой гипертензии принадлежит Ат-2. Это обосновывает признание и-АПФ и БРА, блокирующих РААС, основными компонентами современной нефропротективной терапии. В крупных контролируемых исследованиях (REIN, RENAAL), подтвержден эффект торможения прогрессирования почечной недостаточности и-АПФ и БРА прежде всего благодаря их антипротеинурическому эффекту.

Нефропротективная стратегия лечения ХГН подразумевает:

снижение протеинурии до минимума, менее 0,5 г в сутки (по показаниям используется патогенетическая иммуносупрессивная и этиотропная терапия, блокада РААС);

лечение АГ (нормализация АД);

устранение нарушений коагуляции, гиперлипидемии, анемии,

Стойкая системная АГ достоверно увеличивает вероятность развития терминальной почечной недостаточности. Прогностическое значение АГ сопоставимо с массивной протеинурией и повышением креатинина в дебюте ХГН. Нарастание тяжести АГ – один из наиболее чувствительных маркеров активности почечного поражения.

Наиболее значимые причины АГ при ХГН:

- активация РААС. Воспаление или ишемия почечной ткани приводит к активации локально-почечного АПФ и увеличению синтеза мезангиальными клетками Ат-2, который вызывает спазм выносящей артериолы клубочка. В результате повышается давление в капиллярах клубочка (внутриклубочковая гипертензия), что приводит к повреждению БМ, нарастанию протеинурии и склерозированию клубочка. Внутриклубочковая гипертензия усугубляет повреждающее действие системной АГ на сосуды клубочка. Некоторые антигипертензивные лекарственные препараты, особенно короткодействующие дигидропиридиновые БКК, расширяют приносящую артериолу и способствует дальнейшему повышению давления в капиллярах клубочка и увеличению протеинурии, усугубляя нарушения внутрипочечной гемодинамики. Итак, особенность нефрогенной АГ – это внутрипочечная активация гуморальных систем с вазоконстрикторным действием: ренина, альдостерона, ангиотензина-2, причем их концентрация в почечной ткани значительно выше, чем в системном кровотоке. Показано назначение блокаторов РАС: и-АПФ, БРА, прямого ингибитора ренина (алискирена); в отдельных случаях, при отсутствии противопоказаний – антагониста альдостерона (спиронолактона).

- задержка натрия и воды (объем-натрий-зависимая АГ) – основная причина АГ при снижении СКФ в рамках остронефритического синдрома или ХПН. В лечении наиболее эффективны петлевые диуретики и ультрафильтрация. У больных, принимающих блокаторы РАС, со временем может развиться задержка натрия и воды, снижающая эффективность этих препаратов. Ограничение в диете натрия хлорида и/или назначение диуретика может восстановить чувствительность к и-АПФ и БРА.

- активация симпатической нервной системы имеет место у многих больных ХГН с АГ, способствует снижению эффекта блокаторов РАС. Преодолевается назначением бета1- и альфа-адреноблокаторов (карведилола) или препаратов центрального действия (моксонидина).

1) Нефропротективные препараты 1 линии: и-АПФ и БРА: снижают активацию локально-почечной РААС, внутриклубочковую гипертензию и протеинурию. Показания к назначению при ХГН:

- протеинурия ≥ 0,5 г/сутки;

- повышение АД ≥ 130/80 ммртст;

- начальные стадии ХПН - до креатинина 250-300 мкмоль/л (под регулярным контролем уровня калия и креатинина в сыворотке крови).

При применении и-АПФ и БРА обязательна низкосолевая диета! При неспособности больного к ограничению соли добавляют низкие дозы петлевых или тиазидоподобных диуретиков.

При совместном приеме и-АПФ и БРА (даже в низких дозах) наблюдается более выраженное снижение протеинурии, чем при применении препарата одной из групп. Для усиления антипротеинурического эффекта можно использовать комбинацию и-АПФ и БРА друг с другом, при условии возраста больного менее 60 лет и отсутствия тяжелой сердечной недостаточности. Совместное применение и-АПФ и БРА у пожилых лиц с сердечной недостаточностью опасно, поскольку повышает риск внезапной смерти.

2) К нефропротективным препаратам 2 линии относят: недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем) и прямой ингибитор ренина - алискирен. Их применяют как дополнение к препаратам 1 линии.

3) Статины также обладают нефропротективным эффектом: в исследованиях показана их способность замедлять прогрессирование фиброза интерстиция за счет снижения липидурии и протеинурии. Целевым уровнем общего холестерина при ХГН является 4,5 ммоль/л, однако при нефротическом синдроме этот уровень недостижим, пока имеется гипопротеинемия. Многие больные с НС принимают гепатотоксичные цитостатики, поэтому рекомендуется использовать минимальные дозы статинов, например – 10 мг/в сутки аторвастатина. У 1-2% больных на фоне приема статинов может развиться рабдомиолиз с ухудшением функции почек, поэтому нужно обращать внимание на появление у больного болей в икроножных мышцах и ежемесячно контролировать уровень креатинфосфокиназы, азотемии и трансаминаз.

Больным ХГН с гиперлипидемией рекомендуется ограничивать в диете животные жиры, заменяя их полиненасыщенными жирными кислотами классов омега-3 и омега-6 (рыбий жир, оливковое масло).

Традиционно применяются при ХГН воздействующие на коагуляционные механизмы прогрессирования ХГН антикоагулянты и антиагреганты. Антикоакулянты назначаются при наличии НС или антифосфолипидного синдрома. При наличии нефротического синдрома препаратом выбора является гепарин, поскольку именно он обладает нефропротективными свойствами. Гепарин оказывает репаративное действие на поврежденную базальную мембрану клубочков, восстанавливает её отрицательный заряд и уменьшает протеинурию; обладает антиоксидантными и липостабилизирующими свойствами. Назначают гепарин в дозе не более 20 тыс ЕД в сутки – по 5 тыс ЕД х 4 раза п/к. Ежедневно контролируют время (длительность) кровотечения, подбирая дозу препарата:

- при нормальной длительности кровотечения – по 5 тыс ЕД х 4 р,

- при увеличении менее чем в 2 раза – по 2,5 тыс ЕД х 4 р,

- при увеличении в 2 или более – пропустить инъекцию и уменьшить дозу.

Длительность лечения гепарином - 3-4 недели; затем дозу постепенно снижают до отмены.

Наличие нефропротективного эффекта обсуждается у препарата Вессел Дуэ Ф, представляющего собой смесь двух гепариноподобных гликозаминогликанов. Вессел Дуэ Ф обладает антикоагулянтными и ангиопротективными свойствами. Восстанавливает отрицательный заряд на базальных мембранах сосудов, тормозит пролиферацию клеток мезангия и препятствует прогрессированию гломерулосклероза. В отдельных исследованиях показана стабилизация функции почек у больных ХГН с начальными стадиями ХПН на фоне применения сулодексида.

Применение других антикоагулянтов при нефротическом синдроме преследует целью профилактику тромботических осложнений. Для этого после отмены гепарина назначают непрямой антикоагулянт варфарин. Без предварительного лечения гепарином варфарин нежелательно назначать, так как у больного могут развиться некрозы кожи. Дозу варфарина подбирают, достигая целевого МНО: 1,5-2. Контроль МНО проводят раз в 10-14 дней. Вместо варфарина возможно назначение нового антикоагулянтного препарата – прямого ингибитора тромбина: дабиготрана этексилата («прадакса»). Лечение им в дозе 150-220 мг/сутки не требует контроля МНО.

При использовании вместо гепарина его низкофракцинированных аналогов – фраксипарина (по 0,3 х 1 р в сутки п/к), эноксипарина (по 0,4 х 1 р в сутки п/к) – контроль МНО также не требуется. Назначаются они с целью профилактики тромбозов при НС.

Антиагреганты, используемые в нефрологии: дипиридамол, пентоксифиллин, аспирин (ацетилсалициловая кислота).

Из антиагрегантов только дипиридамол (курантил) обладает доказанным нефропротективным эффектом, то есть способностью отдалять терминальную ХПН. Дипиридамол снижает гематурию, ликвидируя микротромбы в капиллярах клубочка; оказывает умеренное антипротеинурическое действие; снижает синтез тромбоцитарного фактора роста и подавляет пролиферацию клеток мезангия, снижает гиперфильтрацию и тормозит развитие гломерулосклероза. Эффективная лечебная доза дипиридамола составляет не менее 300 мг/сутки, то есть по 75 мг х 4 раза в сутки; максимальная суточная доза - 600 мг. Во избежание головных болей лечение дипиридамолом начинают с низких доз: по 25 мг х 2-3 раза в день, затем дозу постепенно повышают. Рекомендуется назначать дипиридамол на всё время иммуносупрессивной терапии и еще на полгода после её завершения.

Пентоксифиллин (трентал) является слабым антагонистом ФНО-альфа. При ХГН не доказан нефропротективный эффект пентоксифиллина.

Ацетилсалициловую кислоту (аспирин) в качестве антиагреганта используют в тех случаях, когда противопоказан дипиридамол – обычно при сопутствующей ишемической болезни сердца. Нефропротективным эффектом аспирин не обладает. Побочный эффект аспирина, как любого НПВП – снижение СКФ; однако нефротоксичность аспирина не проявляется при применении малых доз (50-100 мг/сутки).

Определённые надежды в плане нефропротекции в конце ХХ века возлагали на антагонист эндотелина-1 босентан и на ингибитор вазопептидазы омапатрилат, селективно ингибирующий АПФ и нейтральную эндопептидазу. К сожалению, оба препарата не показали значимого нефропротективного эффекта.

Перспективы нефропротективной терапии сегодня связывают с разработкой препаратов, нейтрализующих эффекты хемокинов, макрофагального фактора роста ТФР-β1 и ингибитора протеолиза PAI-1. Хемокины (RANTES и МСР-1) синтезируются клетками канальцев при выраженной протеинурии. Хемокиныпривлекают в почечный интерстиций лимфоциты и макрофаги, которые продуцируют цитокины и факторов роста ТФР-β1 и PAI-1, которые стимулируют процессы фиброза и прогрессирование почечной недостаточности.

Антихемокиновые препараты в настоящее время уже проходят клиническую апробацию.

ЛЕЧЕНИЕ ОТЁЧНОГО СИНДРОМА,

НЕФРОТИЧЕСКОГО КРИЗА