Обезвреживающая функция печени. Монооксигеназная ферментная система. Коньюгация с глюкуроновой и серной кислотами.

Обезвреживание веществ в печени заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы. В первой фазе вещество подвергается окислению, восстановлению, гидролизу, в результате образуются группы –ОН, –СООН, –SH, –NН₂ и некоторые другие. Во второй фазе к этим группам присоединяется какое-либо вещество – глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацильный остаток (реакции конъюгации). Химическая модификация и конъюгация приводят к образованию в молекулах обезвреживаемых веществ гидрофильных групп. Это увеличивает растворимость вещества в воде и облегчает его выведение из организма. Кроме того, химическая модификация токсичных веществ, как правило, снижает их токсичность.

В некоторых случаях обезвреживание включает только одну фазу – первую или вторую. Многие вещества частично или полностью выводятся вообще без всяких изменений.

Главная роль в реакциях первой фазы обезвреживания принадлежит микросомальным ферментам (монооксигеназам). Мультиферментный комплекс состоит из трех компонентов: флавиновые дегидрогеназы, железосерный белок, цитохром Р450.

Основным компонентом микросомальной системы окисления является цитохром Р450. В эндоплазматическом ретикулуме гепацитов имеется много изоформ Р450; все они характеризуются широкой субстратной специфичностью, но все же различаются по специфичности. Они могут катализировать не только гидроксилирование, но и реакции других типов. В реакциях используются НАДФ·Н и молекулярный кислород.

Гидроксилирование: R–Н ® R–ОН

Эпоксидирование: R–CН=СН–R' ® R–CH–CH–R'

Сульфоокисление: R–S–R' ® R–S–R' О

О

Дезалкилирование: RОСН₃ ® RОН + Н₂С=О

RNHСН₃ ® RNH₂ + Н₂С=О

Восстановление нитросоединений: RNО₂ ® RNH₂

Примером реакций первой фазы обезвреживания является гидроксилирование бенз:

бензол фенол

Наиболее распространённая реакция второй стадии – присоединение глюкуроновой кислоты с образованием глюкуронида. Донором глюкуроновой кислоты служит УДФ-глюкуронат (УДФГК); реакция катализируется глюкуронилтрансферазой – интегральным белком эндоплазматического ретикулума:

В реакции конъюгации с серной кислотой донором остатка серной кислоты служит 3'-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС, ФАФ-SO₃Н):

Образование конъюгата с фенолом (фенилсульфата):

В результате гнилостных процессов, протекающих в кишечнике, из тирозина образуются фенол и крезол, а из триптофона - скатол и индол. Эти вещества всасываются и с током крови поступают в печень, где обезвреживаются путем образования соединений с серной или глюкуроновой кислотой, точнее, с их активными формами: ФАФС и УДФГК.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) широко применяется как противовоспалительное средство, выводится после конъюгации с глюкуроновой кислотой или глицином, а также в форме гентизиновой кислоты. В результате подобных биохимических реакций обычно происходит инактивация лекарственных веществ (например, бензодиазепинов). Однако некоторые метаболиты бывают активными (метаболит кортизона кортизол, преднизона - преднизолон).

Некоторые вещества (барбитураты, галоперидол) индуцируют микросомальные ферменты печени, особенно цитохром Р450; другие вещества (хлорамфеникол, аллопуринол) ингибируют их. Этанол может оказывать оба эффекта. Одновременный прием двух препаратов, метаболизируемых одними и теми же микросомальными ферментами, может привести к усилению или ослаблению фармакологического действия одного из них или обоих.

Снижение активности микросомальных ферментов может привести к замедлению инактивации и элиминации некоторых лекарственных препаратов (фенобарбитал, глюкокортикоиды, тетрациклины, триметоприм) и многих других. Это ведет к снижению терапевтической дозы и терапевтического диапазона.

Механизмы, ответственные за элиминацию лекарственных веществ, могут привести и к образованию гепатотоксичных соединений. Например, при метаболизме парацетамола микросомальными ферментами печени образуется сильнодействующий свободный радикал, который может необратимо инактивировать многие ферменты и другие белки, связываясь с их сульфгидрильными группами. В норме токсическое действие этого радикала предотвращается реакцией с глутатионом. Однако при передозировке парацетамола или поражении печени запасы глутатиона в гепатоцитах быстро истощаются, и избыток метаболита может привести к инактивации клеточных белков и обширному некрозу гепатоцитов. При передозировке парацетамола необходимо быстро ввести ацетилцистеин - вещество, богатое сульфгидрильными группами.

Монооксигеназная система микросом печени (Микросомальные Р450-системы) эукариот состоят из двух компонентов: флавопротеина, содержащего FAD и FMN (NADPH-зависимая Р450-редуктаза) и Р450. Все компоненты этой системы истинные мембранные белки. Наряду с печенью и надпочечниками, монооксигеназные системы, содержащие Р450, обнаружены также в почках, легких, некоторых отделах мозга, коже, слизистой оболочке носа, кишечника и других тканях. Монооксигеназная система, обнаруженная в дрожжах, по составу переносчиков электронов, субстратной специфичности и физико-химическим свойствам Р450 сходна с микросомальной системой печени. Недавно обнаружена однокомпонентная Р450 - подобная система в макрофагах мышей. К.Вайт и М. Марлетта высказали предположение, что индуцируемая форма синтетазы окиси азота макрофагов мыши содержит FAD, FMN и гем в качестве простетических групп и в присутствии NADPH и О катализирует окисление L-аргинина до NO и L-цитруллина.