Генотипические особенности метаболизма ИПП

Все ИПП окисляются микросомными ферментами печени, в частности изоформами цитохрома Р450:

• CYP2C19, который катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5'-деметилирования в бензимидазольном кольце,
• CYP3A4, который катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы.

В 1994 г. был впервые изучен феномен генетического полиморфизма изоформ Р450: мутация с заменой одного нуклеотида в 5-м экзоне гена CYP2C19 приводит к снижению активности одной или обеих аллелей гена. В разных популяциях частота встречаемости людей с врожденным генетическим полиморфизмом гена CYP2C19 может быть различной (в частности, в Европе — 2–6%, в Японии — 19–23%).

В результате это сказывается на активности лекарственных препаратов, имеющих печеночный метаболизм через данный ген системы Р450. В результате исследований всех людей условно разделили на 3 группы по вариабельности гена CYP2C19.

· "быстрые метаболизаторы" - мутация в гене CYP2C19 отсутствует ("дикий" тип *1/*1, тип homEM) обеспечивает быстрый метаболизм цитохромом Р450 ИПП

· "промежуточные метаболизаторы", «гетерозиготы»- мутация наблюдается в одном из аллелей гена CYP2C19 (*1/*Х, тип hetEM),

· «медленные метаболизаторы», «гомозиготы»- мутации в обоих аллелях гена (тип РМ, *Х/*Х) обеспечивает более медленный метаболизм ИПП, что подтверждается значительно более эффективным подавлением желудочной секреции.

Очевидно, что генетические особенности населения, проживающего на различных континентах земли, оказывают существенное влияние на результаты лечения больных ИПП:

• Среди лиц азиатской национальности отмечается преобладание «медленных метаболизаторов», вследствие чего лечение с применением ИПП, в том числе в составе антихеликобактерной терапии, у них всегда более эффективно, чем у европейцев и американцев.
• Лишь 5-10% европейцев обладают благоприятным метаболическим профилем в отношении ИПП, который позволяет этим препаратам оказывать достаточное антисекреторное действие.
• У большинства же представителей белой расы достичь желаемого клинического эффекта от применения ИПП удается далеко не всегда, а некоторые пациенты полностью резистентны к лечению.

Зависимость метаболизма от химического строения ИПП

Взаимодействие фермента Р450 и субстрата в ИПП- рацетамах стереоселективно: S-изомер и R-изомер по-разному взаимодействуют с цитохромом Р450. Нередко один из изомеров обладает более высокой активностью, чем его стереоизомер.

Эзомепразол (Нексиум),S-изомер омепразола -единственный ИПП с предсказуемым эффектом.. Соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73 %), чем R-изомера (98 %).

Биодоступность ИПП

ИПП существенно различаются по биодоступности (таблица 1). Биодоступность определяется эффектом первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм), который зависит от химического строения препарата и составляет:

• у омепразола около 30-40 %, и после повторных приемов- до 60%.
• у лансопразола до 91 % благодаря своей высокой липофильности.
• у рабепразола не изменяется при повторных дозах и равна 52 %.
• у пантопразола не превышает 77 %.
• у эзомепразола после однократного приема в дозе 40 мг составляет 64 % и возрастает до 89 % при ежедневном однократном приеме (для дозы 20 мг эти показатели составляют 50 и 68 % соответственно), что объясняется более медленным метаболизмом S-энантиомера.

Чем выше биодоступность ИПП, тем большее количество молекул препарата достигнет фермента-мишени -Н+,К+-АТФазы, обусловливая более мощное антисекреторное действие.

Прием пищи

В крови ИПП на 95-97 % связаны с белками плазмы, что может влиять на биодоступность других лекарственных препаратов, поэтому прием пищи снижает биодоступность. Например, прием жирной пищи снижает биодоступность эзомепразола и ланзопразола на 50%.

ИПН целесообразно принимать натощак за 0,5-1 ч до еды. Связано это с тем, что пиковая концентрация препарата в крови будет достигнута как раз тогда, когда наибольшее количество протонных помп будет активировано.

Метаболиты ИПП являются неактивными и выводятся из организма с мочой и калом. Процентное соотношение экскреции метаболитов почками и печенью составляет 20:80 для лансопразола и пантопразола и 80:20 для менее гидрофобных омепразола, рабепразола и эзомепразола

Рабепразол имеет два пути метаболизма

· Печеночный с участием CYP2C19, поэтому его фармакодинамические показатели препарата также зависят от генотипа "метаболизатора

· дополнительный неэнзиматический путь метаболизма до тиоэфира рабепразола

Фармакокинетические параметры разных ИПП во многом схожи (таблица 12). Незначительные различия имеются во времени достижения максимальной концентрации в плазме, что сказывается на быстроте наступления антисекреторного эффекта. Однако при длительном использовании ИПП для лечения кислотозависимых заболеваний этот факт не имеет клинического значения.

Таблица 12

Примечание: F,% - биодоступность, AUC- площадь под фармакокинетической кривой, Т1/2- период полувыведения, Т max- время достижения максимальной концентрации в плазме.

Антисекреторный эффект ИПП

Все ИПП являются препаратами с сильным и продолжительным антисекреторным эффектом, т.к. блокируют конечную стадию образования соляной кислоты:

• снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Например, на 7-й день терапии омепразолом (30 мг/сут) снижение кислотности происходит на 98%.

• ингибируют секреторный процесс в D-клетках, в которых синтезируется соматостатин, влияющий на синтез гастрина.

Чем сильнее подавляется желудочная секреция, тем быстрее наступает клинический эффект.

Определяющим критерием эффективности ИПП считается время поддержания значения рН желудочного сока более 4,0. Идеальный уровень подавления желудочной секреции для большинства кислотозависимых заболеваний, при котором рН в желудке удерживается выше 4,0 в течение 16 ч в сутки или более.

ИПН в стандартных дозах к 5-му дню приема препарата способны удерживать рН в желудке выше 4,0 в течение:

· 14 ч при приеме эзомепразола (40 мг),

· 12 ч при приеме рабепразола (20 мг),

· 12 ч при приеме омепразола (20 мг),

· 11,5 ч при приеме лансопразола (30 мг)

· 10 ч при приеме пантопразола (40 мг)

Контролируемыми исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания рН в желудке выше 4,0 в течение суток и частотой заживления язв и эрозий в пищеводе, язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации H.pylori, уменьшением симптомов, характерных для внепищеводных проявлений ГЭРБ. Чем сильнее подавляется желудочная секреция, тем быстрее наступает клинический эффект лечения.

Стандартные дозы устанавливаются клиническими исследованиями, в которых изучается не только эффективность, но и безопасность препаратов. Однократные разрешенные дозы ИПП приведены в табл. 13.

Таблица 13.

Дозировки различных ИПП

Препарат	Максимальная доза, разрешенная
для однократного приема, мг	существующие дозировки препарата, мг
Омепразол		10, 20, 40
Лансопразол		15, 30
Пантопразол
Рабепразол		10, 20
Эзомепразол		20, 40

 

Лансопразол, рабепразол и пантопразол имеют линейную фармакокинетику, характеризующуюся линейным увеличением концентрации вещества в плазме и площади под фармакокинетической кривой при увеличении дозировки.

Режим дозирования зависит вида кислотозависимого заболевания.

• при ГЭРБ, в патогенезе которой наиболее важное значение имеет дневная секреция, и особенно после приема пищи, должны принимать ИПН до завтрака, что обеспечивает наилучшее подавление желудочной секреции днем.
• Больные язвенной болезнью должны принимать ИПП обязательно 2 раза в день (утром и вечером), так как только в этом случае достигается примерно равное подавление желудочной секреции в дневные и ночные часы, что важно для действия антибиотиков, применяемых в схемах эрадикации терапии,