Эндотелий и регуляция сосудистого тонуса

Нарушение функций эндотелия является одним из универсальных механиз­мов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Дисфункция эндоте­лия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования со­судов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. Преимущест­венное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации па­тологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов воспаления, наличия гемодинамических сдвигов.

Наиболее изученным является участие эндотелия в регуляции вазомоторных реакций, гемостаза, ангиогенеза, сосудисто-тканевой миграции лейкоцитов. На­рушение именно этих процессов является неспецифическим звеном патогенеза многих заболеваний.

Гетерогенность эндотелия. Эндотелиальные клетки неодинаковы по своему фенотипу как в сосудах различных органов, так и в пределах одного ор­гана. Например, сосуды мозга имеют эндотелиальную выстилку непрерывного типа, с плотными межклеточными контактами, что позволяет обеспечивать фун­кцию гематоэнцефалического барьера. Сосуды кишечных ворсинок, эндокринных желез и почек представлены фенестрированным (окончатым) эндотелием, обеспечивающим их избирательную проницаемость, необходимую для эффек­тного транспорта через эндотелий. Сосуды печени, селезенки и костного мозга имеют синусоидальный (прерывистый) эндотелий, необходимый для непрерыв­ного обмена через эндотелиальные клетки.

Гетерогенность эндотелия наблюдается и в пределах одного органа. Так, эн­дотелий артерий, капилляров и вен различается не только по форме клеток, но и по метаболической активности. Экспрессия тканевого активатора плазминогена (t-PA) ограничена приблизительно 3 % васкулярного эндотелия; в эндотелии вен образуется меньше простациклина и оксида азота, чем в эндотелии артерий. В то же время молекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 и др.) выявляются преимущественно в эндотелии венул и вен и практически не экпрессируются на эндотелии капилляров и артерий.

Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции тонуса сосудов, вырабатывая различные вазоконстрикторы и вазодилататоры. В сосудах не­прерывно реализуется принцип антагонистической регуляции — воздействие сосудосуживающих факторов почти всегда сопровождается одновременной стимуляцией образования и сосудорасширяющих веществ, а также принцип дублирования — один и тот же эффект достигается действием на различные рецепторы.

Образование вазоактивных веществ в эндотелии регулируется двумя основ­ами механизмами: действием биологически активных веществ и напряжением сдвига.

Вазоактивные вещества, воздействующие на эндотелий, вы­рабатываются также тромбоцитами, лейкоцитами, тучными клетками или акти­вируются в плазме крови. Кроме того, на эндотелий воздействуют некоторые гормоны и нейропептиды. Часть веществ синтезируется в самом эндотелии и действует либо системно, либо аутокринно и паракринно. Основными эндотелиальными факторами, влияющими на тонус сосудов, являются:

— вазоконстрикторы: эндотелин-1, тромбоксан, 20-НЕТЕ (гидроксиэйкоза-тетраеновая кислота), ангиотензин II;

— вазодилататоры: оксид азота (N0), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF), простациклин, натрийуретический пептид (С), адреномедуллин, анандамид, АТФ, АДФ, кинины.

Действие всех веществ на эндотелиоциты связано с наличием на последних специфических рецепторов, стимуляция которых вызывает образование вторич­ных медиаторов, вазоконстрикторов или вазодилататоров, которые непосредст­венно влияют на гладкомышечные клетки сосудов.

В настоящее время выделяют эндотелий-зависимые и эндотелий-независи­мые реакции: вазоконстрикцию и вазодилатацию. Вазодилатация связана преи­мущественно с эндотелий-зависимыми реакциями, в то время как вазоконстрик- ция реализуется в большей степени эндотелий-независимым путем.

При воздействии биологически активных веществ на специфические рецепто­ры эндотелиоцитов увеличивается продукция сразу нескольких вазодилататоров, из которых в постоянной регуляции сосудистого тонуса основную роль играют оксид азота, простациклин и EDHF. Другие вазодилататоры эндотелиального про­исхождения участвуют в дополнительной регуляции сосудистого тонуса. Не суще­ствует специфических стимуляторов образования в эндотелии какого-либо одно­го из этих веществ. Эндотелий-независимая вазодилатация вызвывается аденозином или экзогенными нитратами, из которых выделяется оксид азота, действующий на гладкомышечные клетки сосудов без участия эндотелия.

Эндотелий-зависимая вазоконстрикция связана преимущественно с синтезом в эндотелии эндотелина-1. Эндотелий-независимая вазоконстрикция вызывает­ся катехоламинами, вазопрессином, ангиотензином II и другими веществами.

Напряжение сдвига (напряжение сдвига — трение, преодолеваемое при движе­нии крови относительно стенки сосуда) — второй фактор, который влияет на обра₃ование в эндотелии вазоактивных веществ, а также тромбогенных и атромбогенных факторов, адгезивных молекул и некоторых других веществ. Значительное из­менение напряжения сдвига происходит преимущественно в артериальных сосудах при изменении скорости кровотока. Увеличение напряжения сдвига приводит к усилению образования в эндотелии всех основных вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), циклооксигеназы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов уве­личивается линейная скорость крови, что сопровождается увеличением синтеза эн- дотелиальных вазодилататоров и расширением сосудов.

Артериальные и венозные сосуды имеют различную чувствительность к дей­ствию вазоактивных веществ. Это связано с несколькими факторами.

1.Толщина мышечного слоя, а следовательно, и способность к вазоконстрикции и вазодилатации у сосудов разного типа неодинаковы.

2.Эндотелий артериальных сосудов испытывает значительно большее на­пряжение сдвига, что приводит к более активной экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, простациклин синтазы и некоторых других ферментов по сравне­нию с эндотелием венозных сосудов;

3.Плотность различных рецепторов к гуморальным регуляторам сосудистого тонуса значительно больше именно в артериальных сосудах, что позволяет обеспечивать более эффективную регуляцию регионарного кровотока.

Таким образом, тонус сосудов в каждом отделе сосудистого русла зависит от комбинации вазоактивных веществ, образующихся в эндотелии и циркулирую­щих в крови, локализации сосудов (сосуды малого и большого круга имеют раз­личные механизмы регуляции, регуляция сосудов мозга, печени, почек и других органов имеют свои особенности) и типа сосудов (артериальные или венозные сосуды). Примером системного нарушения регуляции сосудистого тонуса может служить вазогенный шок, при котором происходит выраженная вазодилатация, приводящая к снижению системного артериального давления. Локальное нару­шение сосудистого тонуса может проявиться в виде мигрени, возникающей как следствие дилатации или спазма мозговых сосудов, а также стенокардии, неред­ко связанной с локальным спазмом коронарных артерий.

6.2. Эндотелий и тромбогенность и тромборезистентность сосудов

Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тром­бозе, можно, в известной степени условно, разделить на две группы: тромбогенные и атромбогенные.

К веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда (ФВ), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (АДФ), тромбоксан А₂ (ТХА₂). Адгезия тромбоцитов к эндо­телию и субэндотелиальному матриксу — начальный этап гемостаза и тромбоза. В норме адгезия тромбоцитов к неповрежденному эндотелию происходит в очень ограниченном объеме и необходима для обеспечения капилляротрофической функции. За пределами зоны повреждения эндотелия адгезия тромбоцитов ограничена образованием эндотелиальными клетками простациклина, оксида азота (N0), экто-АДФазы и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов.Адгезия и агрегация тромбоцитов приводит к образованию тромбоцитарного тромба, который в условиях нормальной функции эндотелия прочно связан с сосудистой стенкой. Этот этап гемостаза связан с активацией плазменных прокоагулянтов и образованием тромбина — фактора, вызывающего необратимую агрегацию тромбоцитов, а также ключевого фермента системы свертывания крови, под влиянием которого фибриноген превращается в фибрин. Тромбин, кроме того, является активатором эндотелиоцитов. Из эндотелия в условиях по­вреждения выделяется тканевой фактор (ТФ), инициирующий внешний (быст­рый) путь свертывания крови. Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора TFPI, тромбомодулин, протеогликаны и др.) предотвраща­ют избыточное фибринообразование на луминальной поверхности сосудов при повреждении сосудистой стенки, а также (вместе с плазменными ингибиторами тромбиногенеза) драматическое внутрисосудистое свертывание крови. Наконец, в эндотелии образуются активаторы и ингибиторы фибринолиза — процесса, имеющего большое значение в «судьбе» тромба.

При всем разнообразии в строении и механизмах действия тромбогенных и атромбогенных факторов есть общие закономерности в их образовании и учас­тии в гемостазе и тромбозе. Многие из этих факторов, образующихся в эндоте­лии, выполняют функцию тромборегуляторов. Тромборегуляторы не являются веществами строго специфичными с точки зрения их образования и действия; они оказывают влияние не только на гемостаз, но и на другие процессы: прони­цаемость, вазомоторные реакции (простациклин, N0, ТХА₂), ангиогенез, кле­точную пролиферацию (тканевой активатор плазминогена). Источниками тром­борегуляторов при определенных условиях могут быть лейкоциты, макрофаги, клетки опухолей и другие клетки.

Тромборегуляторы эндотелиального происхождения, имеющие сравнитель­но большой период биологического полураспада, оказывают не только локаль­ное, но и системное действие на клетки крови и кровеносные сосуды. Это отно­сится прежде всего к тканевому фактору, простациклину, тканевому активатору плазминогена и его ингибитору. Вещества, секретируемые эндотелием, оказыва­ют как прямое влияние на гемостаз (ФВ, тромбомодулин и др.), так и опосредо­ванное (эндотелии-1 и др.). В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны (вазопрессин, эстрогены), цитокины (интер- лейкин-1 [ИЛ-1], фактор некроза опухолей альфа [ФНО-а]), гемодинамические факторы.

В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндоте­лии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки, в том числе не­значительных, случайных, которые могут иметь место в норме. Секреция атром­богенных веществ обеспечивает тромборезистентность кровеносных сосудов.При функциональных нагрузках на сосуды и при активации эндотелия обра­зование и выделение оксида азота, простациклина, активатора плазминогена и, возвожно, других факторов тромборезистентности возрастает, и это есть прояв­ление неспецифической реакции. Это связано с тем, что регуляция образования атромбогенных факторов, некоторые из которых являются и вазодилататорами (простациклин, оксид азота), во многом зависит от гемодинамических факторов. В настоящее время сформировалось представление о наличии в эндотелии «ме- ханосенсоров», которые располагаются на поверхности эндотелиоцита, в цитоскелете, в местах межклеточных соединений. При увеличении напряжения сдви­га развиваются быстрые (< 1 мин) реакции (выделение NO, PGI₂) и медленные (1—6 ч) реакции (увеличение образования NO-синтазы, t-PA, ТФ, тромбомодулина и других факторов). В механизме быстрых реакций большое значение име­ют активация калиевых каналов (в течение миллисекунд), изменение концент­рации Са²⁺, гиперполяризация мембраны эндотелиоцита, активация G-белков. Медленные реакции связаны с увеличением синтеза тромборегуляторов (t-PA, PAI-1), а также эндотелиальной NO-синтазы. Поскольку напряжение сдвига и другие гемодинамические факторы влияют на эндотелий артерий в большей сте­пени, чем на эндотелий вен, в артериальных сосудах образование атромбоген­ных веществ превышает таковое в венозных сосудах. В норме атромбогенные ве­щества сосудистой стенки не препятствуют гемостазу при повреждении сосудов, но ограничивают процесс тромбообразования; в этом и заключается значение тромборезистентности. При повреждении эндотелия нередко происходит уменьшение образования атромбогенных веществ и увеличение образования тромбогенных факторов, что является риском развития тромбоза. Поскольку тромборезистентность стенки артериальных сосудов значительно выше, чем тромборезистентность стенки ве­нозных сосудов, и это различие сохраняется даже в условиях патологии, тром­боз артерий встречается значительно реже, чем тромбоз вен.