Системная и локальная воспалительные реакции

Воспаление - один из самых распространенных патологических процессов наряду с гипоксией и стрессом. Не вызывает сомнения защитная роль воспале­ния: без него оставались бы не распознанными опасные местные процессы, воз­никала бы генерализация инфекции, травмы заканчивались шоком, а тканевые дефекты не восстанавливались.

Любой повреждающий агент, который по силе и длительности превосходит адаптационные возможности ткани, может вызвать воспаление (например, дли­тельная экспозиция в кипятке вызывает глубокий ожог, особенно у детей и лиц старческого возраста).

Эта проблема актуальна еще и потому, что свойственные воспалению зако­номерности сопровождают раневой процесс, особенно при тяжелой механиче­ской травме, наблюдающейся при автокатастрофах, на производстве, при сти­хийных бедствиях, при огнестрельных пулевых и минно-взрывных ранениях. Ведущим моментом, определяющим степень разрушения тканей, является пере­данная телу кинетическая энергия, количество которой, прежде всего, зависит от скорости ранящего снаряда. Наиболее разрушительное действие про­исходит, когда скорость снаряда превышает 600 м/с, а данный показатель у оте­чественного АК-74, у винтовок США, ФРГ, Бельгии и Италии превышает 1000 м/с. Переход энергии снаряда в среду, характерную для человеческого тела, пред­ставляет собой гидродинамический процесс. Встреча ранящего снаряда с тканя­ми — это не только «удар извне», но больше «удар изнутри». Внутритканевой или внутриполостной взрыв, феномен бокового удара — важнейшая отличи­тельная особенность огнестрельных ранений, определяющая обширность по­вреждения тканей не только по ходу раневого канала, но и далеко за его преде­лами. В связи с этим, особенностью огнестрельных ран покровных тканей чело­века является их глубина и сложность рельефа.

Этиология. В патофизиологии воспаления все повреждающие (флогогенные) факторы принято делить на внешние (экзогенные) и внутренние (эндогенные).

Экзогенные факторы. Некробиотигеские изменения тканей и клеток по д влиянием физико-химических факторов — механических и термических воздей­ствий, лучевой энергии (рентгеновские, радиоактивные, ультрафиолетовые лучи).

Инвазия чужеродных микроорганизмов или антигенов, иммуногенов во внут­реннюю среду. Развитие воспалительного процесса может быть следствием ин­фицирования организма не только патогенной микрофлорой, но и вирусами, простейшими, а также возникать на фоне активации условно патогенной микро­флоры при снижении специфических иммунологических механизмов защиты и резистентности организма. В развитии острого и хронического воспалительно­го процесса большую роль играет группа неклостридиальных анаэробных бакте­рий, которые не образуют спор и являются представителями нормальной аутофлоры человека. Частота выявления анаэробов при острых гнойных заболеваниях колеблется от 40 до 95 % в зависимости от локализации и характера патологического процесса. Существенная роль в этиологии хирургических инфекций отводится облигатным неспорообразующим анаэробным бактериям. В ряде слу­чаев этиологическими факторами инфекционного воспалительного процесса мо­гут быть возбудители, вызывающие развитие особых видов раневой инфек­ции — клостридиальной (газовая гангрена), неклостридиальной анаэробной и гнилостной инфекции, сибирской язвы, столбняка, рожистого воспаления, актиномикоза, дифтерии, туберкулеза, сифилиса. Указанные возбудители резко изменяют течение воспалительного (раневого) процесса, придают специфику местным и общим проявлениям воспаления.

Эндогенные факторы. Малигнизация собственных клеток организма и реак­ция на опухоль.

Потеря иммунологической толерантности по отношению к клеткам собст­венного организма.

Патогенез. Воспаление - это системная защитная реакция, преследующая главную био­логическую цель: уничтожение и элиминацию всего чужеродного. При достиже­нии этой цели организм, прежде всего, решает следующие промежуточные задачи:

-локализация очага воспаления: очага инфекции, зоны некробиотических изменений тканей, клона злокачественных клеток;

-предотвращение развития системной аутоиммунной реакции.

Под чужеродным следует понимать не только инородные частицы или мик­роорганизмы, попавшие во внутреннюю среду, но и свои некробиотически изме­ненные и переродившиеся клетки, представляющие собой «транзиторный орган внутренней секреции», функционирование которого имеет исключительно пато­генное значение. Подвергшиеся цитолизу клетки приобретают свойство анти­генной стимуляции системы иммунитета. Изменения наружной клеточной мем­браны некробиотически измененных клеток приводит к активации на них систе­мы комплемента по альтернативному пути. Активация системы комплемента вызывает воспаление. Переродившиеся малигнизированные клетки при взаимо­действии с системой иммунитета вызывают ее антигенную стимуляцию. На их клеточной поверхности появляются антигены, к которым нет иммунологиче­ской толерантности. При извращении реакций иммунной системы нормальные антигены клеточных поверхностей приобретают свойство стимулировать систе­му иммунитета собственного организма. В результате на поверхности таких нор­мальных клеток образуются иммунные комплексы, что приводит к потере им­мунной толерантности организма к поверхностным антигенам клеток, которые приобрели свойства чужеродности.

Из патогенетических механизмов воспаления кратко и схематично можно выделить несколько этапов, имеющих решающее значение и определяющих на­чало процесса, его динамику и исход:

-повреждение от действия флогогенного агента (первичная альтерация);

-выброс из клеток и образование биологически активных веществ (БАВ)

- медиаторов воспаления, освобождение и активация лизосомальных ферментов, действующих на биологические макромолекулы (вторичная альтерация);

-нарушение микроциркуляции, повышение проницаемости стенки сосудов (экссудация);

-размножение клеток (пролиферация);

-ликвидация дефекта.

Таким образом, в зависимости от особенностей патологического процесса, преобладающего на определенном этапе воспаления, выделяют следующие его стадии.

Стадия альтерации (повреждения):

-первичная альтерация,

-вторичная альтерация.

Стадия экссудации и эмиграции.

Стадия пролиферации и репарации:

-пролиферация,

-завершение воспаления.

При первичной альтерации после воздействия флогогенного агента в клетках происходят структурные и метаболические изменения. Одни клетки гибнут, дру'ие продолжают жить, третьи активируются и играют особую роль в дальнейщем. Первичная альтерация развивается в зоне действия патогенного фактора и характеризуется повреждением клеточных элементов ткани с последующим выбросом БАВ, лизосомальных гидролитических ферментов, высокоактивных подуктов протеолиза и липолиза, а также активацией комплемента. Диффузия указанных субстанций за пределы зоны первичной альтерации сопровождается развитием вторичной альтерации. Вторичная альтерация не зависит от непо- средственного воздействия. Этиологический фактор явился пусковым механиз­мом процесса, а далее воспаление протекает по законам, свойственным конкрет­ным тканям, органам и организму в целом.

Под влиянием альтерации освобождаются и активируются медиаторы воспа­ления - БАВ, которые синтезируются в клетках, плазме и тканевой жидкости организма. Медиаторы клеточного происхождения и плазмы крови тесно взаи­мосвязаны. Действие медиаторов опосредовано рецепторами на поверхности эффекторных клеток. Смена одних медиаторов другими во времени приводит к смене клеточных форм в зоне воспаления: от полиморфноядерного лейкоци­тоза для фагоцитоза до фибробласта, активируемого цитокинами макрофага, — для репарации. Под влиянием БАВ, прежде всего, происходит активация лизосо­мальных ферментов, которые активируют другие ферменты, что приводит к ря­ду биохимических реакций. Так, протеолитические ферменты расщепляют бел­ки, в результате чего образуются специфические вещества, вызывающие патоло­гический эффект: одни из них повышают проницаемость сосудов, другие вызывают эмиграцию лейкоцитов, третьи — размножение клеток.

Кратко рассмотрим клетки воспаления или клеточные медиаторы.

Макрофаги. Активированные макрофаги синтезируют особое вещество, по­лучившее название — интерлейкин1 (ИЛ-1). Оно выделяется в среду и распро­страняется по всему организму. Мишенями его являются миоциты, синовиоциты, гепатоциты, костные клетки, лимфоциты, нейроциты. Действие ИЛ-1 — сти­мулирующее. Оно также универсальное, так как срабатывает при любом воспалительном заболевании, причем в самом начале, и, таким образом, дает сигнал указанным органам включиться в воспалительный процесс. Есть основа­ния полагать, что характерные для ранних этапов заболевания симптомы (го­ловная боль, боль в мышцах и суставах, сонливость, лихорадка, лейкоцитоз, увеличение содержания белков, в том числе иммуноглобулинов) объясняются именно действием ИЛ-1.

В макрофагах синтезируется целый ряд БАВ:

-эстеразы, протеазы, антипротеазы;

-лизосомальные гидралазы (коллагеназа. эластаза, лизоцим и др.);

-монокины (фактор, стимулирующий рост фибробластов и др.);

-антиинфекционные агенты (интерферон, трансферрин и др.);

-компоненты комплемента (Q—С₆);

-простагландины Е₂, тромбоксан А₂, лейкотриены.

Важнейшей функцией макрофагов является фагоцитоз.

Тучные клетки. Клеточными медиаторами воспаления являются вазоактивные амины и, в частности, гистамин, который содержится в тучных клетках в неак­тивной форме. В свободном состоянии он расширяет мелкие сосуды (капилляры, венулы) и увеличивает проницаемость их стенки. Гистамин вызывает спазм глад­ких мышц, повышает артериальное давление, увеличивает секрецию адреналина. Избыточное накопление гистамина в тканях и повышенное его содержание в кро­ви играет определяющую роль в патогенезе таких заболеваний как перитонит, при шоке различной этиологии, при травмах, невралгии и ряде аллергических за­болеваний, в образовании пептических язв в желудке и кишечнике.

Тканевые базофилы вырабатывают также гепарин, который препятствует образованию фибрина на внутренней оболочке капилляров, является антиток­сическим и антиферментным веществом, блокирует на разных уровнях образо­вание кининов. Есть данные, что токсическое действие гистамина проявляется тогда, когда в организме истощаются собственные запасы гепарина. Кроме про­чего, гепарин, как известно, является антикоагулянтом прямого действия. Явля­ясь ингибитором гистамина, гепарин может связывать его, уменьшая тем самым степень вызываемых последним реакций. Надо сказать, что помимо гепарина в крови имеются еще два фактора, снижающие активность гистамина: диаминооксидаза и глобулины крови («гистаминопектический эффект»).

Другим клеточным медиатором воспаления является серотонин (содержится в тромбоцитах, хромаффинных клетках слизистой тонкой кишки, в некоторых нервных структурах). Серотонин также вызывает повышение проницаемости со­судов. Из медиаторов воспаления необходимо также отметить лимфокины, про­стагландины и циклические нуклеотиды. Лимфокины — это вещества белковой природы, образующиеся в лимфоцитах. При воспалении наибольшее значение имеют три их вида: фактор, угнетающий эмиграцию макрофагов; фактор, акти­вирующий макрофаги; фактор хемотаксиса. Источником образования простагландинов являются фосфолипиды клеточных мембран. Из простагландинов об­разуется тромбоксан А₂, который вызывает сужение сосудов, агрегацию тромбо­цитов, тромбоз, отек, боль. Есть еще один путь биосинтеза простагландинов, в результате которого образуется простациклин, который оказывает действие, противоположное тромбоксану: расширяет сосуды и подавляет агрегацию тром­боцитов. Циклические нуклеотиды выполняют роль модуляторов других медиа­торов, усиливая или уменьшая их действие.

Необходимо отметить, что макрофаги и тучные клетки находятся в тканях постоянно (клетки-резиденты). Другие клетки (клетки-эмигранты) проникают в зону воспаления со стороны. К ним относятся следующие клетки.

Нейтрофилы. Главной их функцией является фагоцитоз под влиянием биологический активных веществ (БАВ). Факторами нейтрофилов являются протеазы и токсические кислородсо­держащие свободные радикалы, вызывающие повреждение эндотелия, что при­водит к увеличению сосудистой проницаемости.

•Ф- 107

Эозинофилы. На их наружной мембране имеются рецепторы для комплемен­та и иммунных комплексов. Эозинофилы содержат ферменты — гистаминазу, аурилсульфатазу, а также катионный белок, способный нейтрализовать гепарин.

Тромбоциты. Их роль важна в микроциркуляции. Они являются постоян­ными участниками воспаления и содержат вещества, влияющие на проницае­мость сосудов и их сократимость, а также на свертываемость крови.

Фибробласты. Играют роль в последней стадии воспаления. При увеличе­нии их числа оживляется синтез коллагена и гликозаминогликанов.

Из гуморальных факторов воспаления необходимо отметить кинины — группу вазоактивных пептидов. Конечным продуктом синтеза кининов является брадикинин, который формируется в результате действия калликреина. Калликреин существует в виде неактивной формы в плазме и активируется XII факто­ром (фактор Хагемана) системы свертывания крови. Брадикинин увеличивает сосудистую проницаемость и раздражает болевые рецепторы. Кстати, система свертывания крови, ведущая к образованию фибрина, также активируется фак­тором Хагемана. Фибринопептиды, которые образуются в катаболизме фибрина (фибринолиз), также вызывают увеличение сосудистой проницаемости и явля­ются хемотоксинами для нейтрофилов. Увеличение сосудистой проницаемости вызывают также факторы С_5а и С_3а, которые образуются при активации компле­мента. Эти факторы стимулируют выброс гистамина тканевыми базофилами. С_5а - мощный токсический агент для нейтрофилов и макрофагов, С_3а - важный опсонин. С_5а активирует липооксигеназный комплекс метаболизма арахидоновой кислоты, которая обнаружена в фосфолипидах клеточных мембран нейтро­филов, тканевых базофилов, моноцитов и других клеток. При высвобождении арахидоновой кислоты запускается ряд сложных реакций, в результате чего об­разуются простагландины и другие медиаторы воспаления.

Одновременно с тканевыми расстройствами в зоне воспаления возникает комплекс сосудистых изменений в виде кратковременного спазма микрососудов, артериальной и венозной гиперемии, стаза и последующих выраженных расстройств микро­циркуляции в связи с микротромбообразованием. В результате создаются усло­вия, способствующие развитию местной тканевой гипоксии, которая вносит свой вклад в процессы вторичной альтерации. Изменения в состоянии микро­циркуляции сопровождаются увеличением проницаемости капилляров и венул. Через поры между эндотелиальными клетками сосудов в норме могут проходить в интерстициум лишь маленькие молекулы и путем пиноцитоза селективно — большие молекулы. Жидкость, которая в норме проникает в ткани из микроциркуляторного русла, является ультрафильтратом плазмы. При остром воспале­нии, в результате расширения пор и сокращения филаментов актина или прямо­го повреждения эндотелиальных клеток токсическими агентами, в ткани начи­нают проникать большие количества жидкости и крупномолекулярные белки, что приводит к воспалительному отеку тканей. Этот процесс называется экссу­дацией. Состав экссудата приближается к составу плазмы, он содержит большое количество белков плазмы, включая иммуноглобулины, комплемент и фибрино­ген. Фибриноген быстро преобразуется в фибрин под влиянием тромбопластинов тканей.

Экссудация способствует снижению активности повреждающего агента пу­тем разведения его, увеличения оттока лимфы и наводнения тканей плазмой, со­держащей многочисленные защитные белки типа иммуноглобулинов и компле­мента. Увеличение лимфатического дренажа способствует переносу повреждаю­щего агента в регионарные лимфатические узлы, облегчая тем самым защитный иммунный ответ.

Острое воспаление характеризуется эмиграцией из крови в область повреж­дения воспалительных клеток: в первые 24 ч — нейтрофилов, а затем — фагоцитирующих клеток макрофагальной системы, лимфоцитов, плазматических кле­ток. В нормальном кровеносном сосуде клеточные элементы находятся в цент­ральном осевом потоке. В условиях воспаления и уменьшения скорости кровотока распределение клеточных элементов нарушается. Эритроциты фор­мируют большие агрегаты («сладж»-феномен). Лейкоциты перемещаются к пе­риферии и вступают в контакт с эндотелием, на котором многие из них адгезируются. Важная роль в адгезии лейкоцитов отводится эндотелиальнолейкоцитарным адгезивным молекулам, которые экспрессируются на поверхности лейкоцитов, эндотелиальных клеток и макромолекулах межклеточного матрикса в очаге воспаления. Активаторами экспрессии являются БАВ — интерферон, цитокины (ИЛ-1, фактор некроза опухолей, хемотаксические факторы и др.). Под влиянием указанных медиаторов в лейкоцитах и клетках эндотелия сосудов происходят конформационные изменения мембраны, освобождаются и экспрес­сируются молекулы адгезии. В настоящее время известно несколько классов мо­лекул клеточной адгезии, из них назовем два:

-селектины, опосредующие самую раннюю стадию взаимодействия лейко­цитов и сосудистой стенки, но не обеспечивающие прочного прикрепления лей­коцитов к эндотелию;

-интегрины, ответственные за поздние стадии взаимодействия лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия сосудов.

При недостаточном образовании селектинов и интегринов или выработке антител к мембранным рецепторам адгезивные свойства лейкоцитов снижаются, нарушается их способность к эмиграции, к накоплению лейкоцитов в очаге вос­паления, к фагоцитозу. Данные обстоятельства могут способствовать обостре­нию гнойной инфекции и развитию сепсиса.

Адгезированные нейтрофилы активно покидают кровеносные сосуды через межклеточные щели и проходят через базальную мембрану в интерстициальное пространство (эмиграция). Активная эмиграция нейтрофилов и направление их движения зависят от хемотаксических факторов комплемента С_а и Сз Эритро­циты попадают в воспалительную область пассивно, путем диапедеза. При тяже­лых повреждениях, связанных с нарушением микроциркуляции, в очаг воспале­ния может попасть большое количество эритроцитов (геморрагическое воспале­ние). Кроме нейтрофилов и эритроцитов, в зону альтерации интенсивно эмигрируют эозинофилы и моноциты.

Для воспалительного процесса характерно динамическое взаимодействие ме­ханизмов повреждения и адаптации (защиты). Комплекс защитно-приспособительных реакций в зоне воспаления включает: явления сладжа, микротромбоз, эмболию кровеносных и лимфатических сосудов, стаз. Эти реакции повышают вязкость крови и сосудистое сопротивление, способствуют фиксации инфекци­онных патогенных агентов в зоне их инокуляции и препятствуют распростране­нию инфекции из зоны альтерации.

В условиях гипоксии активируется фибропластический процесс, что способ­ствует формированию фибропластического барьера по периферии очага воспа­ления.

Эмиграция в зону альтерации нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов обес­печивает формирование гранулоцитарного и моноцитарного барьеров.

Фагоцитоз возбудителей воспалительного процесса и клеточного дет­рита.Образующиеся в тканях свободные радикалы и высокоактивные соедине­ния (синглетный кислород, супероксид-анионрадикал, перекись водорода, оксид азота, пероксинитрит, гипохлорид) обладают выраженным бактерицидным и бактерио-статическим действием.

Активируются антимедиаторы воспаления — ферментные системы, обеспе­чивающие локализованное разрушение биологически активных соединений (гистаминаза, кининаза, эстеразы, ингибиторы протеаз и др.).

Активаторы противовоспалительных сигнальных молекул, антиагреганты, антикоагулянты, и фибринолитики (гепарин, антифосфолипазы, антиоксиданты, полиамины, интерлейкин-1 и др.).

Одним из важнейших механизмов защиты является фагоцитоз, в процессе которого происходит очищение зоны альтерации от продуктов распада клеток, возбудителей инфекции и подготовка поврежденных тканей к последующей репаративной регенерации.

Фагоцитоз включает следующие фазы.

1.Распознавание фагоцитарной клеткой повреждающего агента или - на ранних стадиях, непосредственно - больших инертных частиц, или после того, как агент покрывается иммуноглобулинами или факторами комплемента (опсонизация). Облегченный опсонином и более эффективный фагоцитоз - меха­низм, участвующий в иммунном фагоцитозе микроорганизмов.

2.Поглощение чужеродных частиц после распознавания их нейтрофилом или макрофагом. При этом в фагоцитарной клетке формируется ограниченная мембраной вакуоль, названная фагосомой. Фагосома, сливаясь с лизосомами, образует фаголизосому.

3.Разрушение микроорганизмов, прежде чем происходит гибель фагоцити­рующей клетки. В процессе разрушения микроорганизмов участвуют несколько механизмов:

-гуморальный иммунитет;

-клеточный иммунитет;

-нейроиммунные цитотоксические субстанции;

-разрушение в фаголизосомах с помощью Н₂0₂, миелопероксидазы, лизоцима.

Как уже было отмечено, интенсивность развития сосудистых и тканевых из­менений при воспалительном процессе в значительной степени зависит от реак­тивности организма. При нормальной реактивности возникает нормергическая воспалительная реакция, когда интенсивность ее адекватна силе воздействия по­вреждающего фактора. При пониженной реактивности (дети первых лет жизни, пожилые лица, лица, ослабленные предшествующими заболеваниями) возникает гипоергическая — с затяжным течением и преобладанием пролиферации — воспа­лительная реакция с незначительным воспалением после интенсивного поврежда­ющего воздействия. У лиц с повышенной или качественно измененной иммуноло­гической реактивностью, или на аллергической основе, возможно развитие бур­ных гиперергических реакций на действие слабого повреждающего агента.

В зависимости от характера доминирующего местного воспалительного про­цесса (альтерация, экссудация, пролиферация) различают три вида воспаления.

Алътеративное воспаление (с преобладанием повреждения, дистрофии, некроза) чаще наблюдается в паренхиматозных органах (миокард, печень, поч­ки, скелетная мускулатура) при инфекционных заболеваниях с выраженной ин­токсикацией. Примером такого воспаления может быть творожистый распад надпочечников или легких при туберкулезе.

Экссудативное воспаление — характеризуется преобладанием реакции си­стемы микроциркуляции - главным образом ее венулярного отдела - над процессами альтерации и пролиферации. При этом на первый план выступает ин­тенсивная экссудация плазмы, ее растворимых низкомолекулярных компонен­тов, а также эмиграция лейкоцитов. Экссудативное воспаление чаще развивается в серозных полостях при плеврите, перикардите, артрите, реже — в паренхима­тозных органах.

Пролиферативное воспаление отличается доминирующим размножением клеток гематогенного и гистогенного происхождения. В воспалительной зоне возникают клеточные инфильтраты, которые подразделяют на круглоклеточные (лимфоциты, гистиоциты), плазмоклеточные, эозинофильно-клеточные, эпителиоидно-клеточные и макрофагальные. Такое воспаление протекает, как прави­ло, длительно и носит хронический характер. Однако в ряде случаев оно может быть острым, например гранулематозное воспаление при брюшном и сыпном тифе, васкулитах различной этиологии.

В прикладном плане исключительно важным является представление об осо­бенностях нарушений обмена веществ в очаге воспаления. Альтерация и сосуди­стые изменения в очаге воспаления закономерно сочетаются с типовыми рас­стройствами метаболизма. На протяжении первых 2—3 часов в центральных участках воспалительного очага, а по периферии несколько дольше, интенсив­ность обмена веществ в связи с кратковременной артериальной гиперемией резко увеличивается («пожар обмена»). Освобождающиеся из поврежденных лизосом ферменты гликолиза и аэробного окисления гидролизируют углеводы, белки, нуклеиновые кислоты, жиры. Смена артериальной гиперемии венозной приводит к резкому снижению напряжения кислорода в тканях с 100—110 мм рт. ст. до 10—15 мм рт. ст., что сопровождается подавлением метаболических реакций в клетках, разобщением аэробного окисления и окислительного фосфорилирования, активацией гликолиза. В тканях повышается содержание молочной, трикарбоновых, яблочной, янтарной, кетоглутаровой кислот, недоокисленных про­дуктов липолиза и протеолиза (жирные кислоты, полипептиды, аминокислоты, кетоновые тела). Избыточное накопление метаболитов приводит к развитию в очаге воспаления вначале компенсированного буферными механизмами аци­доза, который затем становится декомпесированным, что приводит к снижению рН экссудата. При остром абсцессе рН гноя может снизиться до 5,3.

Наряду с повышенной кислотностью в воспалительной ткани повышается онкотическое и осмотическое давление, увеличивается содержание в тканях электролитов (ионов К, Na, Са). В результате ацидоз вызывает набухание и по­вреждение соединительной ткани, а повышение осмотического давления усили­вает экссудацию и местный отек. Этим объясняются главные признаки воспале­ния — появление припухлости и боли.

Указанные явления приводят к вторичной альтерации тканей, в основе кото­рой лежит избыточная продукция активных форм кислорода, усиление процес­сов перекисного окисления липидов и снижение эндогенной антиоксидантной защиты. Образующиеся при этом свободные радикалы и перекиси на фоне нара­стающего протеолиза и местного ацидоза приводят к резкому увеличению объ­ема поврежденных тканей.

После прекращения разрушительных процессов наступает (в благоприятных случаях) размножение клеток и возмещение дефекта тканей новообразованны­ми клетками. Одновременно идет процесс поглощения воспалительных реакций. Наступает стадия пролиферации, обеспечивающая репаративную регенерацию тканей на месте очага альтерации. Пролиферация развивается с самого начала воспаления, наряду с явлениями альтерации и экссудации. Одновременно катаболическими процессами в поврежденной ткани активируются анаболические процессы. Они проявляются уже на ранних этапах воспалительного процесса, но выражены слабо. На поздних стадиях воспаления возрастает синтез ДНК, РНК в клетках, повышается активность клеточных ферментов, активируются процессы окисления и окислительного фосфорилирования. В очаге накапливаются высокоактивные фибробласты, гистиоциты, гранулоциты, мононуклеары, обеспечивающие очищение зоны альтерации и клетки, выделяющие БАВ, стимулирующие размножение клеточных и соединильнотканных элементов в очаге воспаления.

Процесс поглощения воспалительных реакций проявляется ингибированием ферментов, дезактивацией воспаления, расщеплением и выделением токсических продуктов. В роли ингибиторов ферментов выступает, в частности, а₂-макроглобулин, блокирующий кининобразующие ферменты (эластаза, коллагеназа) устраняющий их влияние, что предохраняет от разрушения соединительную ткань. Усиливается роль антитромбина III и а₂-антиплазмина, которые ингибируют систему коагуляции, фибринолиза и комплемента. В прекращении разрушительных явлений важную роль играет устранение свободных радикалов. Про- сходит усиленное образование внутри клеток таких антиоксидантов, как супероксиддисмутаза, а во внеклеточной жидкости — церулоплазмина. Изменяются взаимоотношения между клетками, которые перестают вырабатывать одни медиаторы и начинают синтезировать другие. На поверхности клетки появляются совсем другие рецепторы, а прежние проникают вглубь (интернализация). При том, например, гистамин — типичный медиатор воспаления, начинает тормозить хемотаксис тучных клеток, фагоцитарную активность, высвобождение лизосомальных ферментов, секрецию лимфокинов, ограничивает активность 'Т-киллеров. Таким образом, после обезвреживания поражающего фактора наблюдантся отграничение зоны воспаления от остального организма, а за­тем на замещение с новой здоровой тканью. Это осуществляется путем размножения оставшихся живых клеток (клетки-резиденты), а также клеток из соседних зон (клетки-эмигранты). Размножаются преимущественно стволовые клетки соединительной ткани.

Весь этот процесс совершается под контролем общих и местных факторов. Стимуляторами роста являются специфические белки, источниками которых становятся тромбоциты, лимфоциты и моноциты. К ингибиторам пролиферации относятся кейлоны (из зрелых клеток эпидермиса) и кортизон.

В конце воспаления решающую роль играют две клетки — фибробласт и эндцотелиоцит. Размножение фибробластов начинается по периферии зоны воспа­ления, обеспечивая формирование фибробластического барьера. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов осуществляется под воздействием факторов их роста, цитокинов, кининов, тромбина. Интенсивно размножающие­ся фибробласты продуцируют кислые мукополисахариды — основной компо­нент межклеточного вещества соединительной ткани. При этом зона воспаления не только инкапсулируется, но и начинается постепенная эмиграция клеточных и бесклеточных элементов соединительной ткани от периферии к центру, фор­мирование соединительнотканного остова на месте первичной и вторичной аль­терации. Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гемато­генные клетки. Вокруг новообразующихся капилляров концентрируются тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы, которые освобождают БАВ, способствующие пролиферации капилляров, и в целом, васкулиризации тканей.

Локальные расстройства кровоснабжения и обменных процессов в зоне вос­паления, как правило, сочетаются с комплексом метаболических и функциональ­ных расстройств на уровне целостного организма. Так, эмигрировавшие и воз­бужденные в зоне воспаления нейтрофилы, моноциты, тканевые макрофаги об­ладают способностью продуцировать эндогенные пирогены (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), интерфероны, катионные белки, макрофагальный воспалительный белок). Эндогенные пирогены индуцируют развитие лихо­радочной реакции.

Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками осуществляются в зоне воспаления через высво­бождение цитокинов, которые оказывают воздействие на формирование систем­ной реакции острой фазы. Реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны. Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции адренокорти- котропного гормона (АКТГ) и соматотропного гормона (СТГ), что приводит к увеличению содержания глюкозы в плазме крови, свободных жирных кислот, аминокислот, энергопластических субстратов, доступных для утилизации в ходе защитных реакций организма. Адренокортикотропный гормон тормозит высво­бождение ИЛ-1 клетками организма, что способствует самоочищению воспалитель­ной реакции и реакции острой фазы при воспалении. Под влиянием гиперкортизолемии снижается активность фосфолипазы А₂ и синтез простагландинов, что приводит к ослаблению образования повреждающих факторов в зоне воспаления.

Одним из проявлений реакции острой фазы является синтез в печени белков острой фазы и повышение их концентрации в крови. К белкам острой фазы от­носятся С-реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин, плазминоген, трансферрин и другие. Рост концентрации белков острой фазы служит маркером ост­рого воспаления.

При развитии воспалительного процесса повышается способность эритроци­тов к агглютинации, снижается величина отрицательного заряда мембраны эритроцитов, все это приводит к увеличению скорости оседания эритроцитов.

Образование в зоне альтерации бактериальных экзо- и эндотоксинов, про­дуктов жизнедеятельности микроорганизмов, продуктов распада собственных тканей, БАВ — при слабо выраженной защитной реакции макроорганизма, не­достаточности барьеров, отделяющих очаг воспаления от здоровых тканей, мо­жет привести к поступлению их в системный кровоток и способствовать разви­тию интоксикации и системной воспалительной реакции.

Основными признаками синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), помимо гормонального дисбаланса, являются:

-увеличение содержания в крови белков острой фазы;

-лейкоцитоз более 12 ООО в 1 мкл, в тяжелых случаях лейкопения — менее 4 ООО в 1 мкл;

-частота сердечных сокращений более 90 уд/мин;

-температура тела более 38 или менее 36 °С;

-частота дыхания свыше 20 раз в минуту.

Патогенез ССВР во многом складывается из расстройств биологического окисления и определяется гипоергозом клетки, как следствием тканевой гипо­ксии, развившейся под действием эндотоксемии. Полиорганная недостаточ­ность, проявляющаяся при ССВР, включает в себя ряд типовых синдромов.

Респираторный дистресс-синдром взрослых. Легкие, в условиях генера­лизации воспалительной реакции, представляют собой основной орган-мишень, на который воздействуют многочисленные воспалительные медиаторы, постоянно активирующиеся из множественных очагов бактериемии (первичный деструктивно-воспалительный очаг в брюшной полости, паралитически измен енный кишечник, перитонеальный выпот).

В развитии острого легочного повреждения выделяют следующие стадии или этапы:

-задержка легочным эндотелием, интерстицием и альвеолами провоспалиельных медиаторов, экзо - и эндотоксинов;

-биотрансформация задержанных метаболитов с образованием вторичных или местных медиаторов воспаления;

-появление некардиогенного интерстициального отека с накоплением воды белкового транссудата; снижение образования сурфактанта, гипоксия легочой ткани, дефицит макроэргических соединений на фоне гиперметаболизма;

-развитие вторичного поражения легких на фоне полиорганной недостаточности.

Несмотря на использование современных диагностических критериев и интенсивной терапии, летальность при респираторном дистресс-синдроме взросл ых достигает 60—70 % и выше.

Синдром острой токсической печеночной недостаточности. Несмотря нa относительную устойчивость гепатоцитов к циркуляторно-метаболическим и токсическим воздействиям, в начальной фазе ССВР при массовом генерализо- ванном выбросе провоспалительных медиаторов развивается гепатопривный синдром или печеночная недостаточность.

Данный синдром характеризуется угнетением белковообразовательной и углеводно-регулирующей функций печени. Снижение печеночного кровотока сопровождается нарастанием внутрипеченочного холестаза, гипербилирубинемией, гиперферментемией и способствует возникновению очагов гепатонекрозов с прогрессированием желтухи, токсемии, нарушением азотистого баланса и антиинфекционной защиты.

Синдром острой почечной недостаточности. Гиперактивация воспалитель­ных медиаторов сопровождается системной гиповолемией и локальной вазоконстрикцией почечных сосудов. Данные нарушения приводят к повреждению канальцевого эпителия, спазму и агрегации в микроциркуляторном русле, явлениям юкстагломерулярного шунтирования крови. Вовлечение в патологический процесс почечного интерстиция сопровождается существенными изменениями в организме, такими как:

-накопление азотистых метаболитов и полипептидов;

-активация катаболических процессов;

-расстройства водно-электролитного баланса;

-гидратация и гидремия;

-гиперосмолярность крови;

-гиперкалиемия, реже - гипонатриемия и гипокальциемия;

-недыхательный ацидоз с накоплением сульфатов, фосфатов и органических кислот.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свер