Эндотелий и адгезия лейкоцитов

Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием происходит при участии специаль­ных адгезивных молекул, которые представлены как на эндотелиоцитах, так и на лейкоцитах.

Основным регулятором процесса адгезии лейкоцитов является сам эндоте­лий. В нормальных условиях на эндотелии представлена в небольшом количест­ве конститутивная молекула адгезии ICAM-2, посредством которой происходит формирование маргинального пула лейкоцитов в венозных сосудах желудоч­но-кишечного тракта, легких и других органов. Стимуляция эндотелия или его повреждение приводят к дополнительной экспрессии молекул адгезии — селектинов, ICAM-1 и VCAM-1. Адгезия лейкоцитов проходит в две стадии: роллинга (прокатывания лейкоцитов вдоль эндотелия) и плотной адгезии (остановки лей­коцитов). Эти стадии связаны с различными адгезивными молекулами, посколь­ку последовательность и время экспрессии молекул адгезии различно.Экспрессия ICAM-1 и VCAM-1 способствует полной остановке лейкоцитов для обеспечения их последующего выхода. Необходимо отметить, что для кон­такта интегринов лейкоцитов с эндотелиальными молекулами адгезии требуется активация лейкоцитов цитокинами, после которой происходит перестройка или активация интегринов. Процесс адгезии лейкоцитов завершается их миграцией за пределы сосудов, что тоже обеспечивается молекулами адгезии. Одной из наиболее важных моле­кул адгезии, обеспечивающей экстравазацию лейкоцитов, является РЕСАМ-1 (platelet-endothelial cell adhesion molecule 1), которая относится к суперсемейству иммуноглобулинов и экспрессируется преимущественно в области межэндотелиальных контактов. Лейкоциты связываются с РЕСАМ-1 с помощью р₃-интегри- нов (гетеротипичное связывание) или с помощью этой же молекулы РЕСАМ-1 (гомотипичное связывание), которая экспрессируется также и на мембране час­ти лейкоцитов.

Экспрессия молекул адгезии может подавляться рядом факторов, часть кото­рых образуется как в самом эндотелии (тромбоспондин, оксид азота), так и в других клетках сосудистой стенки или циркулируют в плазме крови (фактор роста фибробластов, альбумин). Кроме того, цитокин-опосредованная экспрес­сия эндотелиальных молекул адгезии подавляется противовоспалительными ци­токинами (ИЛ-10, TGF-В).

Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалении, атеросклерозе, септическом шоке и дру­гих патологических процессах. Критерием активации адгезивных свойств эндо­телия являются растворимые формы молекул адгезии, уровень которых можно измерить в крови.

Эндотелий и ангиогенез

Во взрослом организме выделяют два типа роста сосудов: неоангиогенез и артериогенез. Неоангиогенез — ответвление (отпочковывание) сосудов от уже существующих. Артериогенез — рост артерий из артериол (например, при фор­мировании коллатерального кровотока).Неоангиогенез наблюдается в условиях гипоксии, при опухолевом росте, при заживлении ран, нередко сопровождает воспаление. Выделяют следующие ста­дии ангиогенеза:

-увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны;

-миграция эндотелиальных клеток;

-пролиферация эндотелиальных клеток;

-«созревание» эндотелиальных клеток и ремоделирование сосудов.

Одним из главных условий ангиогенеза является повышение проницаемости эндотелия, что связывают преимущественно с действием оксида азота. Повыше­ние проницаемости сосудов необходимо для выхода белков плазмы крови, и в первую очередь фибриногена, что приводит к образованию фибриновой осно­вы для последующей миграции эндотелиоцитов. Еще одним условием, подготав­ливающим миграцию эндотелиальных клеток, является высвобождение актива­торов плазминогена (тканевого и урокиназного) и матриксных металлопротеиназ, источниками которых являются сами эндотелиоциты и окружающие клетки. Активация и высвобождение ферментов приводит к разрушению базаль­ной мембраны и элементов экстрацеллюлярного матрикса. Процессы повыше­ния проницаемости эндотелия и разрушения базальной мембраны являются важнейшими условиями для миграции эндотелиальных клеток.

Главный механизм регуляции процессов ангиогенеза — действие ангиогенных факторов, источниками которых являются эндотелиальные клетки, тучные клетки, макрофаги и другие клетки. Под действием ангиогенных фак­торов происходит активация эндотелиоцитов (преимущественно в посткапил­лярных венулах) и миграция их за пределы базальной мембраны с формиро­ванием ответвлений от основных сосудов. Предполагается, что в механизме миграции эндотелиоцитов большое значение имеет и активация экспрессии эндотелиальных молекул адгезии, например Е-селектина, что наблюдается при неоангиогенезе.

В стабильном состоянии обновление эндотелиальных клеток происходит очень медленно (от нескольких месяцев до 10 и более лет), в зависимости от регионов. Пролиферация происходит преимущественно кластерно, наиболее интенсивно в местах ветвления сосудов. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиоцитов, ко­торая завершается их дифференцировкой и дальнейшим «созреванием» сосуда или его ремоделированием, после чего вновь сформированный сосуд приобре­тает стабильное состояние. Образование базальной мембраны происходит по­сле окончательного формирования эндотелиальной трубки и является завер­шающим этапом ангиогенеза. Эндотелиоциты, в свою очередь, активно участ­вуют в процессах кооперации с окружающими клетками, выделяя факторы роста, действующие не только на соседние эндотелиоциты, но вызывающие таксис и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов. Различные ангиогенные факторы роста играют ведущую роль на различных этапах ангио­генеза. Так, миграция и пролиферация эндотелиоцитов связаны преимущест­венно с VEGF и FGF-2, в то время как их дифференцировка обеспечивается в основном FGF-1 и ангиопоэтинами. Большое значение на поздних этапах ан­гиогенеза придается воздействию ангиопоэтинов-1 и 2- на рецепторы эндоте­лия Tie-1 и Tie-2. Эндотелиальные клетки сами являются источниками ангиогенных факторов роста (VEGF, ангиопоэтины) и таким образом стимулируют миграцию и проли­ферацию эндотелиоцитов аутокринно и паракринно. С другой стороны, на эндо­телиальных клетках имеется большое количество рецепторов к факторам роста, образующихся в других клетках, которые также регулируют процессы неоангиогенеза. Нередко неоангиогенез происходит в области повреждения, что сочетается с миграцией и пролиферацией других клеток, прежде всего нейронов, которые также могут повлиять на процессы неоангиогенеза. Так, в значительной степени регенерация нейронов (рост аксонов) и пролиферация других клеток в повреж­денных тканях происходит под контролем специфических молекул — семафоринов, которых в настоящее время описано более 20 вариантов. Семафорин ЗА (Sem3A) имеет важнейшее значение для пролиферации эндотелиоцитов.

Существую и механизмы угнетения ангиогенеза. К ингибиторам ангиогенеза относятся тромбоспондин (один из белков экстрацеллюлярного матрица; ангиостатин (фрагмент плазминогена), эндостатин (фрагмент протеолиза коллагена XVIII), рестин (фрагмент протеолиза коллагена XV), тромбоцитарный фактор 4, а также вазостатин (выделяется вместе с нейромедиаторами из нервных окончаний, кроме того, образуется в мозговом слое надпочечников и некоторых других эндокринных железах) и другие факторы. Эти факторы угнетают миграцию и пролиферацию эндотелиоцитов, а также активируют процессы апоптоза эндотелиальных клеток.

Механизмы артериогенеза практически не отличаются от механизмов неоангиогенеза и также связаны с образованием факторов роста в условиях гипоксии

Процессы неоангиогенеза и артериогенеза являются необходимыми для длительной адаптации тканей в условиях повреждения. При этом происходит частичное поступление факторов роста в кровь, что имеет диагностичесю значение.

Патология ангиогенной функции эндотелия наиболее часто проявляет в избыточной и нерегулируемой продукции ангиогенных факторов, преимушественно VEGF. Неоваскуляризация, имеющая патогенетическое значение, н наблюдается при опухолевом росте, ревматоидном артрите, макулодистрофии, атеросклерозе, болезни Крона и других заболеваниях.