Укажите нормативную документацию, регламентирующую показатели качества глазных капель сульфацил натрия в условиях аптеки и на фармацевтическом производстве.

Глазные лекарственные формы - стерильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для местного применения (на глазном яблоке и/или конъюнктиве), инъекционного и имплантационного введения в ткани глаза.

Это капли, примочки, мази, гели глазные, твердые формы, пленки, таблетки для приготовления глазных капель, порошки, лиофилизаты

Капли глазные – жидкие лекарственные формы, представляющие собой истинные растворы, растворы высокомолекулярных соединений, тончайшие суспензии или эмульсии, содержащие одно или более действующих веществ, предназначенные для инстилляции в глаз.

Требования к режимам стерилизации лекарственных препаратов в аптеке регламентирована п 751н приложение 15

На производстве это описано в соответствующем технологическом регламенте

В общем случае предлагается следующая структура регламента:

1) область применения регламента и объекты технического регулирования;

2) основные понятия;

3) общие положения для размещения на рынке Российской Федерации;

4) требования к продукции;

5) применение стандартов (презумпция соответствия);

6) подтверждение соответствия;

7) государственный контроль (надзор);

8) назначение федерального органа исполнительной власти, ответственного за реализацию технического регламента;

9) переходные положения.

 

Требования также указаны в ОФС «Глазные лекарственные формы»

 

− изложите требования к глазным лекарственным формам и к условиям их производства;

Требования к глазным ЛФ

Стерильность

Однородность дозирования

Подлинность и КО для ЛФ, содержащих антимикробные консерванты и антиоксиданты

Прозрачность, цветность, pH, осмоляльность и механические включения - для капель, представленных водными растворами

Кислотное и перекисное число – для капель, представленных масляными растворами

Осмоляльность, размер частиц, седиментационная устойчивость – для капель суспензионного типа

pH, осмоляльность, размер частиц – для капель эмульсионного типа

«Прозрачность», «Цветность», «рН», «Осмоляльность», «Вязкость», «Механические включения (видимые)» - для капель-растворов ВМС

Глазные мази и гели должны соответстовать ОФС Мази

Мази и гели глазные, гетерогенного и комбинированного типа, должны выдерживать испытание по показателю «Размер частиц».

Таблетки для приготовления капель глазных должны соответствовать требованиям ОФС «Таблетки».

Порошки для приготовления капель глазных испытывают в соответствии с требованиями ОФС «Порошки», а также «Время растворения/суспендирования».

 

-Оптимальное Ph от 3,5до 8,5, в идеале 7,4

-осмоляльность от 0,6-2% р-ра натрия хлорида

-вязкость от 5 до 15 мл квадрат в сикунду

-однородность дозирования

-прозрачность

-плотность

-механические включения

 

− укажите вспомогательные вещества, входящие в состав глазных капель, объясните их назначение и приведите примеры использования;

В качестве вспомогательных веществ при получении капель могут быть использованы подходящие антимикробные консерванты, буферные растворы, сорастворители, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы, пролонгаторы, корригенты и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению

 

Вода используемая при производстве должна быть «Вода для инъекций»

 

Водные растворители	изотонический раствор NaCl, буферные растворы и др.
Неводные	жирные растительные масла или др органические растворители
Комплексные растворители	глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400
Для корректировки осмоляльности	NaCl,Na2SO4,NaNO2
Для обеспечения стабильности:
Антиоксиданты:	натрия сульфит,натрия метасульфит,натрия тиосульфат
Комплексообразователь:	натрия эдетеат
Консерванты:	бензиловый спирт,борная кислота и тд
Регуляторы pH	:буферные растворы, натрия фосфат, натрия цитрат, натрия гидроксид натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат
Пролонгаторы:	метицеллюлоза

 

− назовите основные технологические стадии получения глазных капель;

Отвешивание, отмеривание, растворение, фильтрование, стерилизация, контроль мех включений

Метод «двух цилиндров» с использованием концентрированных растворов

Метод удвоенного количества.

+Выбор метода приготовления зависит от объема приготовляемого раствора и возможн Используется, когда объем раствора не превышает 10 мл и навеску препарата можно отвесить на ручных весах в соответствии с правилами отвешивания.

В этом случае достигается точность концентрации и объема.

+В половинном количестве прописанного объема воды в пенициллиновом флаконе растворяют лекарственные вещества, изотонирующий агент и фильтруют раствор через смоченный СБФ с ПТДВ в мерный цилиндр. Через этот же фильтр доводят водой до заданного объема; переливают в пенициллиновый флакон для отпуска.

ости точно отвесить навеску препарата

− способы обеспечения одного из основных требований - стерильности (методы стерилизации и принцип работы стерилизующего оборудования);

 

-Автоклавировать в герметичной упаковки, во флаконах, обкатка алюминиевым колпачком

- стерилизация фильтрацией в пропиленновых упаковках

-редко гамма стрелизация

Способы термической стерилизации глазных капель определяются степенью устойчивости лекарственных веществ в растворах при нагревании. Стерилизация паром производится под давлением при 120 °С в течение 8 мин или при 100°С в течение 30 мин. Этот метод является самым надежным и эффективным способом стерилизации для растворов термостабильных веществ. Менее стойкие вещества стерилизуются текучим паром при 100 °С в течение 30 мин.

 

Бактериальная фильтрация в асептических условиях через микропористые (диаметр пор 1-2 мкм) стерильные фильтры используется в основном в заводских условиях и запомните независимо от способа стерилизации глазные капли следует готовить в асептических условиях.

Для термолабильных АФС –класс чистоты А В

Для термостабильных – С D

 

− приведите принципы контроля стерильности в соответствии требованиям ГФ и других нормативных документов.

Испытание на стерильность проводят двумя методами:

методом прямого посева если входят в состав консерванты

методом мембранной фильтрации.

Метод мембранной 2 фильтрации используют во всех случаях, когда природа препарата, его физико-химические свойства позволяют фильтровать его через мембранные фильтры.

Метод прямого посева используют для испытания на стерильность ЛС, не обладающих антимикробным действием или антимикробное действие которых можно устранить разведением или инактивированием, а также для препаратов, испытание которых невозможно выполнить методом мембранной фильтрации.

 

Если в составе есть антимикробные консерванты, тогда осуществляют разведение до снятия ингибирующего влияния на возможную контаминантную микрофлору

 

требования к офтальмологическим растворам

№ п/п	Требование	Способ достижения
1.	Изотоничность со слезной жидкостью 0,9% р-р NaCl – физиологическая норма. 0,9% ± 0,2% - пределы физиологической нормы	Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеке изготавливают и отпускают больному без изменения состава, гипотонические – изотонируют, добавляя вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей используется натрий хлорид (NaCl) В отдельных случаях допускается применение гипертонических или гипотонических растворов, о чем должно быть указано в НД
2.	Стабильность	Стабилизаторы: 1. Ингибиторы гидролиза: - буферные растворители (pH<7); - кислота борная; - кислота хлористоводородная 2. Ингибиторы гидролиза: - буферные растворители (pH>7); - NaOH; - NaHCO3; - Na2 B4 O7.	Лекарственные вещества: 1. Соли слабых оснований и сильных кислот (соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований) 2. Соли сильных оснований и слабых кислот (натрий сульфацил, натрий норсульфазол)
		3. Антиоксиданты - Na2 SO3; - Naметабисульфит; - Na2S4O6; - Трилон Б	3.Легкоокисляющиеся вещества (кислота аскорбиновая, натрий сульфацил)
3.	Отсутствие механических включений	- подготовка посуды и вспомогательного материала; - соблюдение условий асептики; - тщательное фильтрование; - качественная упаковка и укупорка.
4.	Стерильность	1. Изготовление в асептических условиях; 2.  Стерилизация: ¾ термическая (насыщенным паром под давлением 120+2˚С, текучим паром 100˚С); ¾ мембранная фильтрация (полимерные мембраны с диаметром пор 0,2-0,5 мкм); 3. Введение антисептиков - консервантов (сорбиновая кислота, нипагин, нипазол, бензалконий хлорид) 4. Герметичная упаковка и укупорка под обкатку
5.	Комфортность	¾ Оптимальное значение рН (4,5÷9,0) – добавление буферных растворов ¾ Изотоничность – добавление изотонирующих компонентов (NaCL, Na2SO4, NaNO3, C6H12O6  т.д.) ¾ Отсутствие механических включений
6.	Пролонгирование фармакологического действия	Добавление веществ, повышающих вязкость раствора (высокомолекулярных веществ (ВМВ): метилцеллюлоза, поливинол и др.)

 

Технология изготовления глазных капель

´ Глазные капли и растворы изготавливаются в асептических условиях массо-объемным методом на воде очищенной.

´ При изготовлении глазных капель и растворов лекарственные средства растворяются в стерильной емкости в рассчитанном объеме воды очищенной, при необходимости добавляются вспомогательные вещества, фильтруются с использованием разрешенных к применению фильтровальных материалов и установок.

´ При изготовлении малых объемов глазных капель лекарственные средства и вспомогательные вещества растворяются в части воды очищенной, полученный раствор фильтруется через предварительно промытый водой очищенной фильтровальный материал, затем через тот же фильтр профильтровывается оставшееся количество воды очищенной.

 

 

Билет 5

 

В аптеке с большим трудом реализуются требования, предъявляемые ГФ к лекарственной форме «Суспензии»

− дайте определение и характеристику лекарственной форме суспензии и перечислите требования к ней;

Суспензии – жидкая лекарственная форма, представляющая собой гетерогенную дисперсную систему, содержащую одно или несколько твердых действующих веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.

Требования:

· Высокая агрегативная устойчивость – способность противостоять укрупнению частиц, образованию агрегатов

· Высокая седиментационная устойчивость – способность противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по всему объему или массе суспензии

· Низкая скорость седиментации – частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме

· Описание - После взбалтывания суспензия должна представлять собой жидкость с однородно распределенными в ней частицами; указывают цвет и при необходимости запах.

· pH – ионометрия

· Размер частиц – оптическая микроскопия, лазерная дифракция

· Проходимость через иглу – суспензия должна проходить в шприц через иглу

· Вязкость – ротационная вискозиметрия

· Упаковка – многодозовая и однодозовая

· Маркировка – перед употреблением взбалтывать

· Хранение – в защищенном от света месте при 8-15 градусах

 

Суспензии классифицируют п о следующим признакам.

– По применению различают суспензии для:

■ внутреннего применения;

■ наружного применения (в том числе глазные капли);

■ парентерального введения (только внутримышечно).

– По типу дисперсионной среды различают суспензии:

■ водные;

■ неводные (глицериновые, масляные и др.).

– По типу дисперсной фазы различают суспензии:

■ приготовленные из гидрофильных (лиофильных) веществ;

■ приготовленные из гидрофобных (лиофобных) веществ.

– По способу получения различают суспензии:

■ полученные методом диспергирования;

■ полученные методом конденсации.

 

 

− укажите вспомогательные вещества и их назначение;

В качестве вспомогательных веществ ГФ разрешает использование веществ:

• Дисперсионная среда: вода, глицерин, растительные ЖМ и др.

· -загустители

· фазовые и средовые стабилизаторы – желатоза, крахмал, метилцеллюлоза, твин-80, гели бентонита, полисахариды

· В-ва, повышающие вязкость дисперсионной среды,

· поверхностно-активные, буферные вещества,

· корригенты,

· консерванты – парабены, сорбиновая кислота, фенолы

· антиоксиданты,

· красители,

· другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению, количества которых указываются в частных статьях или прописях рецептов.

 

− предложите оптимальный вариант технологии, позволяющий в условиях аптеки обеспечить требуемое качество изготовленного препарата на примере прописи:

 

Rp.: Bismuthi subnitratis

                                         Magnesii oxydi ana 2,0

Aquaepurificatae 100 ml

                                       М.D.S.: По 1 чайной ложке 2 раза в день.

 

Препарат антацидного действия

Магния оксид- не растворим в воде с гидрофильным характером поверхности

Висмута нитрат основной- Практически нерастворим в воде и спирте, легко рас­творим в азотной и соляной кислотах.

Технология:

1. Суспензии готовят по массе, в осадке не должно содержаться веществ из списка А, масса ЛВ из списка Б в осадке не должна превышать ВРД, осадок должен легко расуспендироваться.

2. Готовят по правилу Дерягина – измельчение нерастворимых порошков с последующим диспергированием оптимальным количеством расклинивающей жидкости – ½ от массы порошка или от массы порошка со стабилизатором.

3. Суспензию из гидрофильных веществ не стабилизируют, т.к. ЛВ хорошо смачиваются водой очищенной. На их поверхности образуется гидратная оболочка, обеспечивающая устойчивость системы.

4. Используют прием взмучивания (дисперсной фазы до 3 %), целью которого является фракционирование частиц.

5. Суспензии фильтровать нельзя, т.к. нерастворимые ЛВ останутся на фильтре и препарат не будет оказывать необходимое терапевтическое действие

 

Суспензию из гидрофильных веществ получают без использования стабилизаторов используя прием дробного фракционирования.

Препарат готовится по массе т к веществ более 3%

Дисперсионный методом

 

Отвешиваем сухие вещества, растираем в ступке. Отмериваем 100 мл воды и небольшими порциями в несколько приемов начинают диспергировать порошкообразные вещества (называется взмучивание). Оставляем, в течении 30 сек крупные частицы оседают, а взесь которая легкая, ее дикантируют в отпускной флакон, затем добавляют следующую порцию воды очищенной в ступку, диспергируем 1 мин, оставляем в покое на 30 сек и переносят в отпускной флакон.

Этикетка «перед употреблением взбалтывать»

− изложите условия, обеспечивающие агрегативную устойчивость суспензии, в условиях промышленного производства;

Введение фазовых и средовых стабилизаторов

Все суспензии антацидных препаратов промышленного производства достаточно густые, в их состав входят загустители (производные целлюлозы, альгинат натрия, пиктин, агар-агар)

 

− приведите технологические схемы получения суспензий различными методами;

Методы получения суспензий:

· Дисперсионный - в основе метода лежит процесс измельчения частиц, с помощью коллойдных мельниц (размол ДФ в жидкой ДС), перемешивание на быстроходных мешалках и РПА, ультразвуковое диспергирование

· Конденсационный - укрупнение частиц в результате агрегации (конденсации) или образования молекул нерастворимого в данной дисперсионной среде вещества в результате смены растворителя или при превышении предела растворимости. Например после нагревания при охлаждении выпадают кристаллы, главное, чтобы были небольшими

При изготовлении многих суспензий осуществляют размол в жидких средах

 

− изложите принципы работы оборудования, применяемого при производстве суспензий (коллоидные мельницы, ультразвуковые диспергаторы. и др.) и укажите его влияние на качество получаемого препарата.

Любые воздействия могут положительно и отрицательно влиять на качество препарата

1.Коллоидная мельница-измельчитель проточного типа,через нее прокачивают раствор и получают суспензию. Прохождение сырья с высокой скоростью по регулируемому зазору между неподвижным статором и вращающимся ротором. При этом происходит тщательное измельчение и гомогенизация продукта. Попадая на ротор, обрабатываемый продукт отбрасывается центробежной силой к периферии.

 

2. Ультразвуковой диспергатор- погружной диспергатор, обеспечивает перемешивание измельчаемой системы. пьезоэлектрический излучатель преобразует электрические колебания, вырабатываемые транзисторным генератором, в упругие механические колебания соответствующей частоты. Через волновод эти колебания передаются в рабочую среду.

Воздействие на физико-химические процессы в жидкостях осуществляется в основном за счет вторичных акустических эффектов – кавитации и акустических течений.

 

Стабильность (устойчивость) ЛФ

Микробиологическая зависит от:

• контаминации ВВ (природного происхождения) и ДС (вода),

• контаминации упаковки

• условий изготовления и гигиены персонала

Химическая - неизменность качественного и количественного состава ЛП (отсутствие химического взаимодействия между ЛВ, ВВ и материалами упаковки)

 

Физическая

• термодинамическая (агрегативная) - проявляется как нарушение внешней однородности дисперсной системы в виде коалесценции

• флокуляция: частицы ДФ образуют агрегаты

• собственно коалесценция: агрегировавшие частицы собираются в одну сплошную фазу (в эмульсиях).

• кинетическая (седиментационная) - проявляется как расслоение вследствие осаждения (седиментация) частиц ДФ под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж, сливки).

• обращение (инверсия) фаз - нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот

 

Диспергаторы

Вакуумные миксеры - гомогенизаторы. Установка представляет собой вакуумный реактор с перемешивающим устройством, к которому на рециркуляцию подсоединен гомогенизатор. После загрузки основных компонентов вемкость реактора, из системы откачивается воздух, и установку включают в режим рециркуляции, в процессе которой происходит измельчение и смешивание загруженных компонентов. Встроенная в систему воронка позволяет дозагружать необходимые компоненты в процессе гомогенизации (под вакуумом).

 

Пальчиковые смесители. Предназначены для особо вязких веществ.

Через входной патрубок подается основной продукт, а через боковые отверстия подаются от 1 до 5 компонентов. Внутри на валу находятся пальцы, которые при вращении перемешивают смесь в непрерывном потоке с получением однородной смеси с высокой степенью распределения компонентов по всему объему.

 

l Вакуумный реактор с соосными мешалками. Назначение: перемешивание, диспергирование и гомогенизирование продукции пищевой, косметической, фармацевтической, химической и других видов промышленности.

Принцип работы: Компоненты загружаются в реактор (жидкие - с помощью вакуума), далее согласно технологического процесса выполняются необходимые операции (перемешивание, нагрев, охлаждение, гомогенизирование). Готовый продукт направляется на фасовку.

Установка смешения – эмульгирования - для гомогенизации, эмульгирования, смешивания и термической обработки жидких и пастообразных продуктов.

Рабочая емкость с рубашкой для нагрева и охлаждения продукта и теплоизоляционным кожухом.

Внутри емкости скребковая мешалка с плавающими скребками, препятствующая образованию пригара во время нагрева и обеспечивающая хороший теплообмен между теплоносителем (хладоносителем) и обрабатываемым продуктом.

На крышке агрегата - привод мешалки, люк для загрузки сухих компонентов, вакуумная камера для подключения аппарата к системе вакуумирования, патрубок для загрузки жидких компонентов, штуцер возврата продукта из циркуляционного канала.

Внизу под емкостью расположен диспергатор, сочетающий в себе работу гомогенизатора и роторно-пульсационного аппарата.

 

Билет 6