Укажите механизмы снотворного действия бензодиазепинов и барбитуратов

Производные бензодиазепина

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазе-пина, соединенное с бензолом.

Снотворные средства группы бензодиазепина по фармакологичес­кому действию близки транквилизаторам, но отличаются от последних более выраженным снотворным эффектом. Оказывают противотревож-ное, седативное, снотворное, против о судорожное и центральное мио-релаксирующеее влияние. Механизм снотворного эффекта обусловлен воздействием на бен-зодиазе пи новые рецепторы, которые являются модулирующими участ­ками для Г AM К-рецептор о в типа А, открывающих хлорные каналы ней­ронов. Бензодиазепиновые рецепторы усиливают связывание ГАМК с ГАМК _д -рецепторами, что сопровождается повышением хлорной про­ницаемости мембран, развитием гиперполяризации и торможения. Ре­акция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в при­сутствии ГАМК. Производные бензодиазепина, подавляя эмоциональные центры лимбической системы (гиппокамп, амитдала) и гипоталамуса, ослабля­ют возбуждение коры больших полушарий, Это сопровождается облег­чением засыпания, снижением числа ночных пробуждений, удлинением сна. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со средней про­должительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ, ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленно­го сна, однако его III-IV стадии и быстрый сон сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Последействие характеризуется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психичес­ких и двигательных реакций, нарушением координации движений и спо­собности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериаль­ной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Средство короткого действия НОЗЕПАМ не нарушает физиоло­гическую структуру сна. Пробуждение после приема нозепама не со­провождается симптомами последействия. ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстрой­ства абстрактного мышления, памяти, внимания, удлинение времени реакций выбора. Эти побочные эффекты ограничивают использова­ние триазолама в медицинской практике. Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, гал­люцинаций. Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно но на­рушают дыхание, вызывают лишь легкую гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких возникает гиповентиляция и ги-поксемин в результате снижения чувствительности дыхательного цен­тра к углекислому газу и расслабления дыхательной мускулатуры. Соединения бензодиазепинового ряда в связи с миорелаксирующим влиянием могут ухудшать течение обструктивного апноэ во сне (греч. а -отрицание, рпое - дыхание). Этот синдром встречается у 37% людей, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. Он обусловлен окклюзией верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений их мышц во сне. При этом на короткий срок прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода апноэ наступает "полупробуждение", которое возвращает деятель­ность мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Снотворные средства группы бензодиазепинахорошо всасывают­ся при приеме внутрь, их связь с белками крови составляет 70-99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. В молекулах нитразепама и флунитразепама сначала нитрогрулпа вос­станавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Три-азолам окисляется цитохромом Р-450. альфа-Окситриазолам и неизме­ненные нозепам и темазепам присоединяют глюкуроновую кислоту. Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, миастении. Их назначают с острожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органи­ческих поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях лег-ких_; депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.

Барбитураты

В группе барбитуратов сохранили относительное значение ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ. Этаминал-натрий оказывает снотворное влияние через 10-20 минут после приема, сон продолжается 5-6 часов. Фенобарбитал действует через 30-40 минут в течение 6-8 часов. Механизм действия барбитуратов обусловлен саязыванием с барбитуратны-ми рецепторами. В малых дозах барбитураты аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. При этом удлиняется открытое состояние хлорных ка­налов, возрастает вход в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проница­емость мембран нейронов, Кроме того, они тормозят высаобождение возбуждаю­щих медиаторов ЦНС - ацетилхолина, глутаминовой и аспарагиновой кислот, бло­кируют АМРА-рецепторы(квисквалатные рецепторы) возбуждающих аминокислот. Барбитураты подавляют систему бодрствования - ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синх­ронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна -таламуса. переднего гипоталамуса и ядер шва. Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна. Б картине сна преобладают II и III фазы медленного сна, сокращаются повер­хностная I и глубокая IV стадии медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет нежелательные последствия. Возможно развитие невроза и даже пси­хоза. Отмена барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстрого сна с час­тыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, появлением чувства непрекра­щающейся умственной деятельности. Вместо 4-5 эпизодов быстрого сна за ночь возникает 10-15 и даже 25-30 эпизодов. При приеме барбитуратов в течение 5-7 дней восстановление физиологической структуры сна наступает только через 5-7 недель. У больных формируется психологическая зависимость. В дозах, составляющих 1/3-1/2 от снотворных, барбитураты оказывают седативное влияние. При болевой бессоннице они вызывают делирий, так как уси­ливают восприятие боли. Барбитураты обладают также противогипоксическим, противосудорожным и противорвотным эффектами. Этаминал-натрий применяют о качестве средства для неингаляционного наркоза. Фенобарбитал назначают при эпилепсии. Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма ве­ществ в печени. Они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, К, фолиевой кислоты и лекарств с метаболическим клиренсом. Индукция сопровождается рахитоподобной остеопа­тией, геморрагиями, макроцитарной анемией, тромбоцитопенией, а также мета­болической несовместимостью при комбинированной фармакотерапии. Барбиту­раты вызывают индукцию алкогольдегидрогеназы и синтетазы дельта-аминолевулино-вой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии. Несмотря на индуцирующее влияние фенобарбитал подвергается материаль­ной кумуляции (период полуэлиминации - 100 часов) и оказывает последействие, в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движений, го­ловной боли, рвоты. Возможно пробуждение в состоянии легкой эйфории, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом. Последействие этаминала-натрия вы­ражено слабее. Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, мио­кардите, тяжелой ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, аденоме предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алкоголизме, индивидуальной непереносимости.