Фармакокинетика лекарственных средств.

Лекция №4

Тема: «Общая фармакология»

Фармакокинетика лекарственных средств.

Всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Понятие о фармакогенетике

Всасывание лекарственного вещества — процесс поступ­ления его из места введения в кровеносное русло. Всасывание зависит не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения.

Однако существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных сис­тем, содержащихся в самих мембранах;

3) фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проника­ют через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных ве­ществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростати­ческого иосмотического давления;

4) пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посред­ством образования из структур клеточных мембран специ­альных пузырьков, в которых заключены частицы лекар­ственного вещества. Пузырьки перемещаются к противопо­ложной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Прохождение лекарственных средств через пищеваритель­ный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и иони­зацией. Ряд лекарственных веществ проникает внутрь организ­ма путем активного транспорта. Исследования показывают, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб­ции в различных отделах желудочно-кишечного тракта неоди­накова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. Ввиду недостаточной абсорбции для получения клинического эффекта дозы некоторых препаратов (аминазин, индерал, опиа­ты) при пероральном приеме должны быть большими, чем при внутривенном введении. Интенсивность действия ферментов печени во многом зависит от скорости кровотока в ней.

 

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН составляет 1—3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 — оснований.

В то же время в кислой среде желудка некоторые препара­ты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты желудочно-кишечного тракта инактивируют также белки и полипептиды (АКТГ, инсулин, вазопрессин и др.) и другие ве­щества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот могут, в свою очередь, ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке веществ влияют состав и объем пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов.

После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма.

Распределение лекарственного вещества в организме зави­сит от его растворимости в липидах, связывания с белками плаз­мы крови, интенсивности регионарного кровотока и других факторов. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покро­вы медленнее насыщаются лекарственными препаратами. Од­ним из основных факторов, который определяет распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Интерстициальная жидкость и капилляры хорошо проницаемы как для водорастворимых, так и для жи­рорастворимых веществ. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, проникая при этом как во внеклеточные, так и внутриклеточные пространства.

Биотрансформация — комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма. Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинте­тические и синтетические. Несинтетические реакции метабо­лизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой ло­кализации (немикросомальные).

К несинтетическим реакциям относят окисление, восстанов­ление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода). В ре­зультате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и, как следствие, большую гидрофильность, т.е. растворимость в воде. Подобное измене­ние химической структуры влечет за собой изменение фарма­кологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов.

Необходимо помнить, что при поражении печени усиливает­ся токсическое действие многих лекарственных веществ на цен­тральную нервную систему и резко возрастает частота разви­тия энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени некоторые лекарственные препараты применяются с ос­торожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, нар­котические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды). Выделяют микросомальную и немикросомальную био­трансформацию. Микросомальному преобразованию подверга­ются легче всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают в клетку и связываются с системой цитохромов, где происходит окисление этих препаратов. Немикросомальная биотрансформация связана с процессом конъюгации, который представляет собой способность присоединения к лекарственно­му веществу или его метаболитам химических группировок, что приводит к образованию легко выделяющихся из организ­ма веществ. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществля­ется также в плазме крови и других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтети­ческие реакции).

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекар­ственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюн­ными, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой лекарственные препараты выводятся путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Важное значение имеет так­же их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недоста­точности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к уве­личению концентрации в крови различных препаратов. Дозу препаратов при этом следует снизить. Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или не изменяясь поступают в желчь, гдеи выво­дятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной мик­рофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препара­ты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться печень, где и проходит новый цикл. Сте­пень выведения лекарственных веществ печенью следует учи­тывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Многие ле­карственные вещества могут выводиться с грудным молоком, что представляет опасность для ребенка (снотворные, анальге­тики).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различ­ных больных неодинакова. Эти отличия определяются генети­ческими факторами, детерминирующими процессы метаболиз­ма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Наследствен­ные факторы, определяющие необычные реакции на лекарствен­ные средства, в основном являются биохимическими. Проявля­ется это состояние чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме че­ловека происходит под влиянием специфических белков (фер­ментов). Последние посредством активных центров связывают­ся с лекарственными веществами и ускоряют процессы их хи­мического превращения. Кроме того, биотрансформация может осуществляться не только одним ферментом, но и целой груп­пой, когда химическое превращение вещества в организме про­исходит в несколько этапов. Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствую­щих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от харак­тера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроци­тов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недоста­точностью Г-6-ФДГ чувствительны к пищевым продуктам, содер­жащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Суще­ствуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, катала-зы и других ферментов в организме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обме­на веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Лекарств на организм

Действие ЛС в организме определяет химическое строение. Как правило, вещества сходной химической структуры облада­ют одинаковыми фармакологическими эффектами, поэтому их часто классифицируют по химическому строению.

Активность ЛС зависит от многих факторов: введения раз­личных радикалов в структуру, оптической изомерии, про­странственного расположения атомов в молекуле. Эти фак­торы учитываются при создании новых ЛС.

С химическим строением связаны физико-химические свой­ства веществ, от которых также зависит действие в организме: растворимость в воде и жирах (легко растворимые оказывают резорбтивное действие, нерастворимые — только местное), ле­тучесть, степень резорбтивности и т.д. Имеет значение также способ введения, вид лекарственной формы ЛС, так как с этим связана скорость всасывания, наступление фармакологическо­го эффекта и время пребывания лекарства и его метаболитов в организме.

Доза имеет большое значение для успешной фармакотера­пии заболеваний. Чем больше доза, тем сильнее эффект. В про­блеме дозирования Л С можно выделить два основных аспекта: эффективность и безопасность. Они же могут служить главным критерием качества изготовления и практического примене­ния ЛС.

В медицинской практике под понятием доза имеется в виду лечебная (терапевтическая) доза. Различают минимальную дозу, при которой появляется терапевтический эффект, сред­нюю (обычную) — наиболее используемую и безопасную и мак­симальную (высшую) — наиболее допустимую ее нельзя превы­шать без особой надобности. При дальнейшем увеличении дозы проявляется токсическое действие, для которого различают минимальную, среднюю токсическую и смертельную (леталь­ную) дозы.

Терапевтическая широта действия — это диапазон доз от минимальной терапевтической до минимальной токсической (или максимальной терапевтической). В этих пределах доз обес­печивается эффективность и безопасность фармакотерапии.

Терапевтический эффект развивается, когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона и сохраняется, пока она не уменьшится ниже минимальной терапевтической. Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС дает возможность рассчитать режим до­зирования, обеспечивающий поддержание средней концентра­ции ЛС в пределах терапевтического диапазона.

Действие ЛС меняется в зависимости от возраста. Дети и пожилые люди старше 60 лет обладают большей чувствитель­ностью к ЛС, чем лица среднего возраста (25-60 лет). В связи с этим выделились перинатальная, педиатрическая и гериатри­ческая фармакологии. Перинатальная фармакология исследует особенности влияния ЛС на плод от 24 недель до рождения и на новорожденного (до 4 недель). По чувствительности к ЛС плод в последний триместр беременности и новорожденные в 1-й ме­сяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функции почек, повышен­ной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к ЛС. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС. Кроме того, необходимо учиты­вать, что в печени у новорожденных нет ферментов для детоксикации ряда веществ. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиаль­ных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нару­шить дыхание и стать причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенно­стей действия веществ на детский организм, называется педи­атрической фармакологией.

В Государственной Фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих ве­ществ для детей разного возраста.

Изучением особенностей действия и применения ЛС у лю­дей пожилого и старческого возраста занимается гериатричес­кая фармакология.

В пожилом возрасте отмечается снижение интенсивности метаболизма лекарственных веществ, скорости выведения их почками. В целом чувствительность к большинству ЛС в пожи­лом и старческом возрасте повышена, поэтому их доза должна быть снижена.

Также имеются различия в действии ЛС у мужчин и жен­щин. Женщина обладает большей чувствительностью к ЛС, чем мужчина, а в периоды менструации, беременности и после ро­дов чувствительность усиливается.

Действие лекарственного вещества зависит от массы тела. Чем больше масса тела, тем больше должна быть доза лекар­ственного вещества. Иногда доза рассчитывается на 1 кг массы тела больного.

Характер действия ЛС связан с состоянием организма. Большинство ЛС проявляют свое действие только в условиях болезни. Например, аспирин снизит температуру тела только при ее повышении, адреналин почти не действует на просвет бронхов у здоровых людей.

Индивидуальная чувствительность связана с генетическими особенностями. Поэтому на разных людей одни и те же ЛС в одинаковых дозах могут действовать по-разному. Некоторые лица обладают повышенной чувствительностью (гиперсенсиби­лизацией) к ЛС, продуктам питания, элементам окружающей среды. Проявляется она в виде аллергических реакций (сыпь на коже, зуд, повышение температуры тела, боль в суставах, отеки). Они развиваются при участии иммунологичес­ких механизмов. Таким людям необходимо по возможности избегать контактов с аллергенами.

На некоторых лиц отдельные ЛС могут действовать необыч­ным образом. Например, водорода пероксид принанесении на раневую поверхность не вспенивается. Такая необычная (ати­пичная) реакция называется идиосинкразией (от греч. idlos — своеобразный, synkrasis — смешение) и связана с недостаточ­ной выработкой определенных ферментов.

Действие лекарственных средств иногда зависит от времени введения в организм в связи с циркадными, сезонными био­ритмами; состояния желудочно-кишечного тракта и наличия в нем пищи, которая может задерживать всасывание и взаимо­действовать с лекарственными веществами; параметров окру­жающей среды (атропин в жаркое время года может привести к тепловому удару, но в то же время стимулирует ацетилирование сульфаниламидных ЛС и приводит к кристаллурии).

Физиологический антагонизм

Сочетание	Эффекты
Гистамин + эпинефрин	Действие на гладкую мускулатуру бронхов (по­вышение тонуса — снижение тонуса)
Глюкагон + инсулин	Влияние на содержание глюкозы в крови (уве­личение — уменьшение)

Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различ­ных ЛС на один и тот же рецептор. При этом ЛС вызывают разнонаправленные эффекты, т.е. антагонист, соединяясь с ре­цептором, блокирует возможность присоединения к нему агониста. При рассмотрении рецепторного антагонизма выделяют кон­курентный и неконкурентный виды. Антагонизм ЛС является наиболее частой причиной лекарственной несовместимости.

Несовместимость ЛС — это такое сочетание компонентов ЛС, при котором в результате взаимодействия веществ между собой или проявления противоположного действия существен­но изменяются их свойства и фармакологическая активность.

В зависимости от характера изменений, возникающих при комбинации лекарственных веществ, различают физическую, химическую и фармакологическую несовместимость.

Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, адсорбцией или коагуляцией действующих начал и т.д. В результате утра­чивается фармакотерапевтическая ценность всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарства, изменяются свойства и внешний вид лекарственной формы.

Химическая несовместимость возникает вследствие химической реакции (окисление, восстановление и т.д.) меж­ду веществами. При этом также утрачивается терапевтическое значение лекарственных композиций либо изменяется ее эф­фект, причем вновь образованные соединения могут оказаться токсичными.

Фармакологическая несовместимость возникает при применении двух или нескольких веществ, изменяющих дея­тельность тканей и органов в противоположных направлениях. В случае фармакологической несовместимости комбинирован­ное применение ЛС проявляется отрицательными эффектами.

Например, введение адреналина на фоне ряда средств для ин­галяционного наркоза (фторотан) вызывает аритмии сердца. Нейролептики (аминазин) резко усиливают действие снот­ворных средств и спирта этилового, что может привести к раз­витию токсических эффектов. Назначение ингибиторов МАО с адреномиметиками может быть причиной гипертонического криза.

Лекарственная терапия

Правильный выбор препарата часто решает успех лечения. Нужно найти оптимальные для каждого больного средства, от­деляя зерна от плевел.

В XX веке человечество пережило «фармакологический взрыв». После длительного (до 1991 года) лекарственного де­фицита наступило изобилие, породившее новые проблемы. В спра­вочнике Vidal «Лекарственные препараты в России» за 1999 год уже было представлено 3 929 препаратов 315 фирм. К этому добавился информационный взрыв в области клинической фар­макологии, которая стремительно развивается в последние 50 лет. При выборе средств лечения врач должен постоянно по­мнить о четырех важнейших принципах фармакотерапии (бе­зопасность, рациональность, контролируемость и индивидуали­зация) и тщательно обдумать назначения.

Принято различать виды лекарственной терапии.

Симптоматическая терапия направлена на устранение оп­ределенного симптома заболевания. Ее цели: облегчение стра­даний больного, стабилизация состояния и предупреждение ближайших осложнений, например, обезболивание, снижение температуры, купирование аритмии, судорог, остановка крово­течения.

Этиотропная терапия — в идеале воздействие на причину болезни, когда лекарственные вещества уничтожают возбуди­теля болезни. Примером этиотропного лечения может служить устранение причинного инфекционного агента (вирусы, микро­бы, паразиты). Однако, для большинства хронических заболе­ваний этиотропных средств не разработано и главенствующую роль играет патогенетическая терапия

Патогенетическая терапия — направлена на ключевые ме­ханизмы развития и прогрессирования заболевания. Например, применение болеутоляющих средств при травме, когда болевой синдром влечет развитие опасного для жизни шока.

Заместительная терапия — восстановление в организме дефицита естественных веществ, образующихся в нем (гормо­ны, ферменты, витамины) и принимающих участие в регуля­ции физиологических функций. Например, введение гормональ­ного препарата при выпадении функции соответствующей же­лезы. Заместительная терапия, не устраняя причины заболевания, может обеспечить жизнедеятельность в течение многих лет. Так, препараты инсулина не влияют на выработку этого гормона в поджелудочной железе, но при постоянном вве­дении его больному сахарным диабетом обеспечивают нормаль­ный обмен углеводов в его организме.

Превентивная терапия — лечение, направленное на предуп­реждение развития заболеваний. Превентивная терапия пред­ставляет собой относительно новую стратегию и относится к про­филактической медицине.

Лекция №4

Тема: «Общая фармакология»

Фармакокинетика лекарственных средств.