Всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Понятие о фармакогенетике

Всасывание лекарственного вещества — процесс поступ­ления его из места введения в кровеносное русло. Всасывание зависит не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения.

Однако существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных сис­тем, содержащихся в самих мембранах;

3) фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проника­ют через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных ве­ществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростати­ческого иосмотического давления;

4) пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посред­ством образования из структур клеточных мембран специ­альных пузырьков, в которых заключены частицы лекар­ственного вещества. Пузырьки перемещаются к противопо­ложной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Прохождение лекарственных средств через пищеваритель­ный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и иони­зацией. Ряд лекарственных веществ проникает внутрь организ­ма путем активного транспорта. Исследования показывают, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб­ции в различных отделах желудочно-кишечного тракта неоди­накова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. Ввиду недостаточной абсорбции для получения клинического эффекта дозы некоторых препаратов (аминазин, индерал, опиа­ты) при пероральном приеме должны быть большими, чем при внутривенном введении. Интенсивность действия ферментов печени во многом зависит от скорости кровотока в ней.

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН составляет 1—3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 — оснований.

В то же время в кислой среде желудка некоторые препара­ты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты желудочно-кишечного тракта инактивируют также белки и полипептиды (АКТГ, инсулин, вазопрессин и др.) и другие ве­щества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот могут, в свою очередь, ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке веществ влияют состав и объем пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов.

После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма.

Распределение лекарственного вещества в организме зави­сит от его растворимости в липидах, связывания с белками плаз­мы крови, интенсивности регионарного кровотока и других факторов. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покро­вы медленнее насыщаются лекарственными препаратами. Од­ним из основных факторов, который определяет распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Интерстициальная жидкость и капилляры хорошо проницаемы как для водорастворимых, так и для жи­рорастворимых веществ. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, проникая при этом как во внеклеточные, так и внутриклеточные пространства.

Биотрансформация — комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма. Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинте­тические и синтетические. Несинтетические реакции метабо­лизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой ло­кализации (немикросомальные).

К несинтетическим реакциям относят окисление, восстанов­ление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода). В ре­зультате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и, как следствие, большую гидрофильность, т.е. растворимость в воде. Подобное измене­ние химической структуры влечет за собой изменение фарма­кологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов.

Необходимо помнить, что при поражении печени усиливает­ся токсическое действие многих лекарственных веществ на цен­тральную нервную систему и резко возрастает частота разви­тия энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени некоторые лекарственные препараты применяются с ос­торожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, нар­котические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды). Выделяют микросомальную и немикросомальную био­трансформацию. Микросомальному преобразованию подверга­ются легче всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают в клетку и связываются с системой цитохромов, где происходит окисление этих препаратов. Немикросомальная биотрансформация связана с процессом конъюгации, который представляет собой способность присоединения к лекарственно­му веществу или его метаболитам химических группировок, что приводит к образованию легко выделяющихся из организ­ма веществ. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществля­ется также в плазме крови и других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтети­ческие реакции).

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекар­ственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюн­ными, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой лекарственные препараты выводятся путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Важное значение имеет так­же их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недоста­точности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к уве­личению концентрации в крови различных препаратов. Дозу препаратов при этом следует снизить. Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или не изменяясь поступают в желчь, гдеи выво­дятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной мик­рофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препара­ты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться печень, где и проходит новый цикл. Сте­пень выведения лекарственных веществ печенью следует учи­тывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Многие ле­карственные вещества могут выводиться с грудным молоком, что представляет опасность для ребенка (снотворные, анальге­тики).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различ­ных больных неодинакова. Эти отличия определяются генети­ческими факторами, детерминирующими процессы метаболиз­ма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Наследствен­ные факторы, определяющие необычные реакции на лекарствен­ные средства, в основном являются биохимическими. Проявля­ется это состояние чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме че­ловека происходит под влиянием специфических белков (фер­ментов). Последние посредством активных центров связывают­ся с лекарственными веществами и ускоряют процессы их хи­мического превращения. Кроме того, биотрансформация может осуществляться не только одним ферментом, но и целой груп­пой, когда химическое превращение вещества в организме про­исходит в несколько этапов. Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствую­щих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от харак­тера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроци­тов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недоста­точностью Г-6-ФДГ чувствительны к пищевым продуктам, содер­жащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Суще­ствуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, катала-зы и других ферментов в организме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обме­на веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.