Гипоксия – типовой патологический процесс, развивающийся в результате недостаточного обеспечения тканей организма кислородом и или нарушения его утилизации в процессе биологического окисления.

ГИПОКСИЯ

Проблема гипоксии, выделившаяся в конце XIX и первой половине XX века в самостоятельный раздел патологической физиологии и медицины, приобрела особое значение в наше время - время развития авиации, космонавтики, промышленного освоения высокогорных районов, освоения глубин Мирового океана, крупнейших достижений в области реаниматологии, искусственного кровообращения, хирургии, клинической физиологии, биохимии, молекулярной биологии. Множество публикаций, посвященных этой проблеме, свидетельствуют о том, что современные знания о механизмах развития и компенсации гипоксических состояний стали более глубокими и точными. Этому способствовали обширные детальные экспериментальные и клинические исследования молекулярных, мембранных, клеточных, тканевых, органных и системных механизмов развития и компенсации гипоксических состояний. Большую роль в этом сыграли также системный подход к изучению дыхания, применение математических подходов для описания процесса массопереноса респираторных газов в организме, концепция о кислородных режимах организма, позволяющая объективно оценить степень гипоксии.

Изучение гипоксии имеет многовековую историю. Кислород впервые был получен изобретателем подводной лодки Корнелием Дреббелем (1574-1634). Однако его работы, относящиеся к рассматриваемой проблеме, были засекречены, и повторное открытие кислорода было сделано во второй половине XVIII века английским ученым Джозефом Пристли.

Более 200 лет назад А.Лавуазье ввел термин «кислород». Роль кислорода впервые прояснили работы нашего гениального соотечественника М.В.Ломоносова.

Участие кислорода в биоокислении было экспериментально доказано П.Бэром 1878 г. Кроме того, он впервые показал, что горная болезнь развивается не из-за разрежения атмосферы, а из-за снижения парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе. Именно с этого момента началось исследование гипоксии. В России основы учения о гипоксии заложил великий русский физиолог И.М.Сеченов (1880) своей фундаментальной работой по физиологии дыхания и газообменной функции крови в условиях нормального, повышенного и пониженного атмосферного давления.

Ученик И.М.Сеченова - отечественный патолог Виктор Васильевич Пашутин создал учение о кислородном голодании - одной из основных проблем общей патологии. Он внес значительный вклад в изучение механизмов развития гипоксии и предложил свою классификацию гипоксических состояний. В.В.Пашутин предложил различать кислородную недостаточность, возникающую от внешних причин (снижение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе), а также различные виды кислородной недостаточности, развивающиеся в результате внутренних нарушений.

Работы В.В. Пашутина продолжили его ученики. Его преемник по кафедре патологической физиологии Медико-хирургической академии Петр Михайлович Альбицкий изучал газообмен и метаболизм животных при дыхании воздухом, содержащим 6-7% кислорода. При этом он отмечал зависимость данных процессов от вида, возраста и питания животных, изменений газовой среды. Он предложил различать несколько форм кислородного голодания в зависимости от причин, вызывающих нарушения доставки кислорода и окислительных процессов в самом конечном пункте дыхания — в тканях. П.М.Альбицкий (1904) первым включил в понятие «кислородное голодание» состояние, получившее в наше время название «тканевая гипоксия». Таким образом, классификация гипоксии Пашутина и Альбицкого является основой современного разделения различных форм кислородного голодания. В целом школа В.В. Пашутина внесла большой вклад в изучение гипоксии.

В 20-х гг. XX века кислород стали рассматривать как акцептор электронов водорода в ходе клеточного метаболизма. Было установлено, что окисление кислородом субстратов происходит в клетках. Этот процесс сопровождается образованием энергии. Чтобы кислород попал в клетку, он должен переноситься из атмосферы, содержащей его в достаточном количестве, кислородтранспортными системами – дыхательной, сердечно-сосудистой и системой крови, пройдя путь в виде каскада постепенно убывающих уровней напряжения: от легких до клетки и субклеточных структур.

В 1920 г. Дж.Баркфорт предложил деление всех возможных вариантов гипоксий на «аноксическую, анемическую и застойную аноксию». Классификация была основана на литературных сведениях, а также на результатах его собственных исследований гипоксических состояний в экспериментальных условиях, на данных о роли гемоглобина в доставке кислорода, о его способности присоединять к себе кислород. Эта классификация гипоксии была достаточно простой и завоевала широкую популярность. При этом, однако, оставался без внимания сам процесс утилизации кислорода клеткой, а также конечная цель дыхания – получение энергии.

* В этот период кислородное голодание обозначали термином «аноксия». Термин «гипоксия» был введен в 1940 г. Уиггером.

В 1932 г. Питерс и Ван-Слайк описали и предложили рассматривать в качестве самостоятельной формы четвертый тип гипоксии - гистотоксическую, т.е. состояние, при котором доставка кислорода нормальная, но, из-за блокады ряда ферментов, и прежде всего, цитохромоксидаз, его утилизация в клетках нарушалась. Т.е., также как П.М.Альбицкий, эти авторы в понятие «аноксия» включили гистотоксическую аноксию. Дальнейшее развитие биохимии, молекулярной биологии, токсикологии способствовало большему пониманию сути тканевой гипоксии.

В 1933 г. К.Беснли и Н.Хоер установили тесную взаимосвязь процессов биологического окисления с митохондриями. В 1937 г. Х.Кребс и M.Джонсон открыли цикл трикарбоновых кислот (позднее названный циклом Кребса) — главный путь окисления субстратов в тканях. К этому времени было описано большинство ферментов и коферментов окислительно-восстановительных реакций и элементов дыхательной цепи митохондрий (цитохромы, убихиноны, флавиновые ферменты и т.д.).

Важнейшую роль в изучении внутреннего дыхания сыграло открытие В.А.Энгельгардтом (1930) процесса сопряжения окисления с фосфорилированием аденозиндифосфорной кислоты. Аденозиндифосфорная кислота была признана основной молекулой, запасающей энергию в виде макроэргической фосфатной связи.

Позднее многие ученые — 3.И.Барбашова (1941), Дж.Холден и Э.Ван Лир (1942) — исследовали нарушения внешнего дыхания и изучали их роль в развитии гипоксии, а также процессы адаптации к гипоксии. Огромный вклад в изучение гипоксии внес академик Николай Николаевич Сиротинин.

В связи с развитием авиации и космонавтики проблемой гипоксии стали заниматься многие научно-исследовательские институты. Ряд фундаментальных работ по изучению гипоксии был осуществлен сотрудниками Московского Института медико-биологических проблем (директор академик Василий Васильевич Парин).

Таким образом, в 40—50-х годах прошлого века сложились определенные представления о дыхании и гипоксических состояниях, которые были систематизированы на конференции по гипоксии в Киеве в 1949 г. На этой конференции по предложению Н. Н. Сиротинина была принята новая классификация гипоксии. Согласно которой различали:

1) гипоксическую гипоксию, возникающую в результате: а) понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе; б) затруднения проникновения кислорода в кровь через дыхательные пути; в) расстройств внешнего дыхания;

2) гемическую гипоксию, обусловленную а) уменьшением кислородной ёмкости крови (анемический тип), б) кислородсвязывающей способности гемоглобина (гипоксию при инактивации гемоглобина);

3) циркуляторный тип кислородного голодания, вызванный замедлением транспорта кислорода: а) застойную форму; б) ишемическую форму;

4) тканевую гипоксию, при которой ткани лишены возможности нормальным образом утилизировать кислород в результате нарушения в них окислительных процессов.

Включение в классификацию гипоксических состояний тканевой или гистотоксической гипоксии вызвало широкую дискуссию на конференции, которая, несмотря на принятое положительное решение, продолжается и в настоящее время, так как понятие «тканевая гипоксия» остается очень широким, и разные исследователи вкладывают в него разный смысл.

А.З.Колчинская (1979) предложила различать первичную и вторичную тканевые гипоксии. К первичной тканевой (целлюлярной) гипоксии она относила все состояния, при которых имеет место первичное поражение аппарата клеточного дыхания либо на уровне клеточных органелл митохондриального аппарата, либо на молекулярном уровне — угнетение ферментных систем в результате действия гистотоксических веществ, авитаминозов и пр.

К вторичной тканевой гипоксии она относила такие состояния, при которых в результате несоответствия между скоростью доставки кислорода и потребностью в нем клеток напряжение кислорода в тканях опускается ниже критического уровня. Вследствие этого активность дыхательных ферментов снижается, окислительные реакции угнетаются, скорость потребления кислорода падает, уменьшается образование макроэргов, накапливаются недоокисленные продукты и начинают использоваться анаэробные источники энергии. Вторичная тканевая гипоксия может развиться при выраженной гипоксической, респираторной, циркуляторной, гемической гипоксии, при гипоксии нагрузки, при ухудшении массопереноса кислорода в результате нарушения микроциркуляции, изменений условий для диффузии кислорода из крови капилляров в митохондрии (увеличения радиуса диффузии, замедления кровотока, уплотнения капиллярных и клеточных мембран, межклеточного вещества, скопления жидкости и пр.).

Принятая ранее (1949) классификация гипоксических состояний, как и другие, предложенные позднее, не лишены тех или иных недостатков. Прежде всего, этиологический принцип в этих классификациях выдержан не полностью. Так, например, только лишь на том основании, что и в одном и в другом случае — имеет место артериальная гипоксемия, в гипоксический тип гипоксии включены различные по своей этиологии и патогенезу состояния: и собственно гипоксическая гипоксия, возникающая вследствие снижения содержания (парциального давления) кислорода во вдыхаемом и альвеолярном воздухе у совершенно здоровых лиц и респираторная гипоксия, развивающаяся при патологии внешнего дыхания у больных, и даже гипоксические состояния, развивающиеся при врожденных пороках сердца, когда артериальная гипоксемия может развиваться и без снижения парциального давления кислорода вальвеолярном воздухе.

Кроме того, в предложенных ранее классификациях гипоксических состояний гипоксия как бы абстрагируется от конкретных форм патологии, и поэтому даже наиболее тесно связанные с ней циркуляторный и гемический типы гипоксии (патогенез которых при различных заболеваниях неодинаков) оказываются как бы изолированными от имеющихся клинических классификаций заболеваний сердечно-сосудистой системы и крови.

Несмотря на то, что в клинике термин «гипоксия» используется очень часто, клиницисты не всегда учитывают особенности влияния этого состояния на организм.

Существенным недостатком предложенных ранее классификаций является и то, что в них не включены некоторые гипоксические состояния, развивающиеся в здоровом организме. К числу этих состояний относится гипоксия, имеющая место при напряженной мышечной деятельности, при гипербарии и гипероксии, гипоксические состояния при невесомости, т.е. не выделены гипоксические состояния, которые в настоящее время изучает специальная физиология (подводная, высокогорная, космическая, спорта и др.).

Представляя дыхание как сложный комплекс физиологических, физических, химических процессов, обеспечивающих организму возможность утилизации кислорода из воздуха и выведения образовавшегося в результате окислительных процессов в клетках углекислого газа, при классификации гипоксических состояний следует учитывать изменения, происходящие во всех звеньях как доставки кислорода, так и его утилизации. Внешние воздействия, а также нарушения, возникающие внутри системы в любом ее звене, изменения нагрузки на систему (увеличение скорости потребления кислорода и продукции углекислого газа) должны приводить к выраженному изменению состояния системы в целом.

Таким образом, предлагается различать 8 основных типов гипоксии: гипоксический, гипероксический, гипербарический, респираторный, циркуляторный, гемический, тканевый (целлюлярный) и гипоксию нагрузки. Каждый из типов гипоксии может включать различные формы гипоксии.

Как и все другие, предложенная классификация условна, так как в большинстве случаев, особенно в клинике, имеет место гипоксия смешанного характера с преобладанием того или иного типа гипоксии. Однако знание особенностей каждого из типов гипоксии и тех изменений, которые в организме вызывает кислородная недостаточность того или иного типа, позволяет осуществлять целенаправленные терапевтические воздействия, что должно повышать их эффективность.

Таким образом, изучение гипоксии проводится по многим направлениям согласно различным видам гипоксии и всеобъемлющему характеру этого типового патологического процесса, сопровождающего практически все известные заболевания. Поэтому сегодня учение о гипоксии рассматривается как с общих позиций, так и с позиций изучения патогенеза конкретных заболеваний и травматических повреждений. Обзор этих некоторых позиций и будет произведен ниже.

Так что же такое гипоксия?

Гипоксия - типовой патологический процесс, развивающийся в результате недостаточности биологического окисления, приводящий к нарушению энергетического обеспечения функций и пластических процессов в организме.

Гипоксия всегда приводит к абсолютному или относительному дефициту свободной энергии и нарушению энергетического обеспечения функциональной активности и интенсивности пластических процессов в органе, ткани и организме в целом. Морфологические изменения в них имеют различную степень, вплоть до гибели клеток и деструкции неклеточных структур. Гипоксия нередко сочетается с гипоксемией.

Гипоксемия – это уменьшение по сравнению с необходимым уровнем парциального напряжения и содержания кислорода в артериальной крови.

ЭКЗОГЕННЫЙ ТИП ГИПОКСИЙ

Причиной развития экзогенных гипоксических гипоксий является уменьшение парциального давления кислорода (РаО₂) в воздухе, поступающем в организм. При нормальном барометрическом давлении говорят о нормобарической гипоксической гипоксии. При снижении барометрического давления гипоксическую гипоксию называют гипобарической.

Нормобарическая экзогенная гипоксия. Причины нормобарической экзогенной гипоксии: ограничение поступления в организм кислорода с воздухом при нормальном барометрическом давлении. Такие условия складываются при: - нахождении людей в небольшом и/или плохо вентилируемом пространстве (помещении, шахте, колодце, лифте); - нарушениях регенерации воздуха и/или подачи кислородной смеси для дыхания в летательных и глубинных аппаратах, автономных костюмах (космонавтов, лётчиков, водолазов, спасателей, пожарников); - ятрогенные дефекты искусственной вентиляции легких (снижение концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси у больных находящихся на ИВЛ).

Гипобарическая экзогенная гипоксия.

Причины гипобарической экзогенной гипоксии: снижение барометрического давления, например, при подъёме на высоту (более 3000-3500 м, где РаО₂ воздуха снижено примерно до 100 мм рт.ст.) или нахождение в барокамере. В этих условиях возможно развитие либо горной¹, либо высотной², либо декомпрессионной болезни.³

¹Горная болезнь наблюдается при подъёме в горы, где организм подвергается воздействию не только пониженного парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе и сниженного барометрического давления, но также более или менее выраженной физической нагрузки, охлаждения, повышенной инсоляции и влажности воздуха, повышенной скорости ветра, низкой минерализации питьевой воды и других факторов средне- и высокогорья.

²Высотная болезнь развивается у людей, поднятых на большую высоту в открытых летательных аппаратах, на креслах-подъёмниках, а также при снижении давления в барокамере. В этих случаях на организм действуют в основном сниженные РаО₂ во вдыхаемом воздухе и барометрическое давление. ³Декомпрессионная болезнь наблюдается при резком снижении барометрического давления (например, в результате разгерметизации летательных аппаратов на высоте более 10000—11000 м). При этом формируется опасное для жизни состояние, отличающееся от горной и высотной болезни острым или даже молниеносным течением.

ОБОБЩЕННЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ЭКЗОГЕННЫХ ГИПОКСИЧЕСКИХ ГИПОКСИЙ

К основным звеньям патогенеза экзогенных гипоксий (независимо от их причин) относятся: артериальная гипоксемия; гипокапния; фазные изменения КОС (газовый алкалоз, сменяющийся ацидозом); артериальная гипотензия, сочетающаяся с гипоперфузией органов и тканей.

На гипоксию прежде всего реагирует ЦНС, особенно высшие центры. Проявления острой гипоксии в виде нарушений мышления и координации движений сходны с алкогольным опьянением. Длительная гипоксия проявляется повышенной утомляемостью, сонливостью, апатией, нарушением внимания, замедленной реакцией и снижением трудоспособности. При тяжелой гипоксии возникают нарушения стволовых функций мозга, что может привести к смерти от дыхательной недостаточности. При низком РаО₂ сопротивление мозговых сосудов уменьшается и в результате мозговой кровоток увеличивается, что уменьшает выраженность гипоксии мозга. С другой стороны, если снижение РаСО₂ сопровождается гипервентиляцией, то сопротивление мозговых сосудов повышается, а кровоток уменьшается, и это усугубляет гипоксию. В отличие от головного мозга филогенетически более древние образования спиной мозг и периферические нервы менее чувствительны к гипоксии. Гипоксия вызывает спазм легочных артерий, при котором кровоток перераспределяется в пользу тех участков легких, которые лучше вентилируются. Однако при этом возрастает легочное сосудистое сопротивление и постнагрузка правого желудочка.

Тяжелая острая гипоксия приводит к нарушению метаболизма и функции клеток. Как известно, в норме углеводы расщепляются до пирувата без участия кислорода. Для расщепления пировиноградной кислоты требуется кислород; при его отсутствии пируват превращается в молочную кислоту, которая уже не метаболизируется дальше. Увеличение концентрации молочной кислоты приводит к метаболическому ацидозу (тип А). При этом значительно снижается количество энергии, получаемое при распаде питательных веществ, что приводит к снижению синтеза макроэргических фосфатов и нарушению функции клеток.

При гипоксии стимулируются хеморецепторы сонных гломусов и дуги аорты, а также дыхательного центра ствола мозга. Это приводит к гипервентиляции, гипокапнии и респираторному алкалозу. С другой стороны, поступление в кровь молочной кислоты вызывает формирование лактатацидоза типа А. В любом случае общее количество бикарбоната и способность к образованию углекислого газа уменьшается. Уменьшение парциального напряжения кислорода в любой ткани (РtO₂) приводит к локальному расширению сосудов, а генерализованная гипоксия – к снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и компенсаторному увеличению сердечного выброса. При сердечных заболеваниях гипоксия в сочетании с повышенным сердечным выбросом могут привести к сердечной недостаточности. У больных с ИБС снижение РаО₂ усугубляет ишемию и приводит к нарушению сократительной функции левого желудочка. Кроме того, длительная или тяжелая гипоксия проводит к нарушению функций печени, в том числе белоксинтетической, как следствие – к формированию гипокоагуляционной коагулопатии с поражением почек и с возможным развитием острой почечной недостаточности (ОПН).

Одним из важнейших компенсаторных механизмов при длительной гипоксии – это увеличение концентрации гемоглобина. Этот эффект обусловлен тем, что под действием гипоксии повышается образование эритропоэтина (продукция этого гормона зависит от соотношения между потребностями тканей в кислороде и его доставкой). Видимо, влияние гипоксии в значительной степени зависит от снижения насыщения гемоглобина кислородом в артериальной крови (SaO₂), чем от парциального напряжения кислорода артериальной крови.

Снижение напряжения кислорода в артериальной крови (артериальная гипоксемия) (РаО₂) — пусковое и главное звено экзогенной гипоксической гипоксии. Гипоксемия ведёт к уменьшению насыщения кислородом гемоглобина, общего содержания кислорода в крови и как следствие — к нарушениям газообмена и метаболизма в тканях (РtO₂).

Снижение напряжения в крови углекислого газа (гипокапния) (РаСО₂) может возникать как следствие компенсаторной гипервентиляции лёгких (в связи с гипоксемией). Газовый алкалоз является результатом гипокапнии. Вместе с тем следует помнить, что при наличии во вдыхаемом воздухе высокого содержания углекислого газа (например, при дыхании в замкнутом пространстве или в производственных условиях) экзогенная гипоксемия может сочетаться с гиперкапнией¹ и ацидозом. Умеренная гиперкапния (в отличие от гипокапнии) не усугубляет влияний экзогенной гипоксии, а напротив, способствует увеличению кровообращения в сосудах мозга и сердца. Однако значительное увеличение РаСО₂ в крови приводит к ацидозу, дисбалансу ионов в клетках и биологических жидкостях, гипоксемии, снижению сродства гемоглобина к кислороду и ряду других патогенных эффектов.

Снижение системного АД (артериальная гипотензия), сочетающееся с гипоперфузией тканей, в значительной мере является следствием гипокапнии. Углекислый газ относится к числу основных факторов регуляции тонуса сосудов мозга. Значительное снижение РаСО₂ является сигналом к сужению просвета артериол мозга, сердца и уменьшения их кровоснабжения. Эти изменения служат причиной существенных расстройств жизнедеятельности организма, включая развитие обморока и коронарной недостаточности (проявляющейся стенокардией, а иногда — инфарктом миокарда).

Параллельно с указанными отклонениями выявляются нарушения ионного баланса как в клетках, так и в биологических жидкостях: межклеточной, плазме крови (гипернатриемия, гипокалиемия и гипокальциемия), лимфе и ликворе.

Описанные выше отклонения могут быть уменьшены или устранены путём добавления к вдыхаемому воздуху необходимого (расчётного) количества углекислого газа.

Особенности патогенеза горной болезни. Основной этиологический фактор горной болезни — это снижение парциального давления кислорода в альвеолярной газовой смеси, обусловленное низким парциальным давлением кислорода во вдыхаемом воздухе. Предрасполагают к развитию острой горной болезни большие дозы ультрафиолетового облучения и сверхинтенсивные физические нагрузки при восхождении, охлаждение, повышенная влажность воздуха и скорость ветра, низкая минерализация питьевой воды и многие других факторы средне- и высокогорья. От горной болезни страдают 30% неадаптированных к высотной гипоксемии людей после быстрого подъёма на высоту большую, чем 3000 м над уровнем моря. У 75% неприспособленных субъектов симптомы острой высотной болезни выявляют после быстрого подъёма на высоту, превышающую 4500 м над уровнем моря. Головная боль - первый признак начала развития горной болезни, связана со спазмом сосудов головного мозга в ответ на падение напряжения углекислого газа в артериальной крови в результате компенсаторной гипервентиляции, обусловливающей гипокапнию, но не устраняющей артериальной гипоксемии. Когда напряжение кислорода в артериальной крови не больше, чем 60 мм рт.ст., то значительный гипоэргоз церебральных нейронов, несмотря на противодействие системы ауторегуляции локальной скорости мозгового кровотока, обусловливает расширение артериол и раскрытие прекапиллярных сфинктеров в системе микроциркуляции мозга. В результате увеличивается кровоснабжение головного мозга, что повышает внутричерепное давление и также проявляет себя головной болью. Гипервентиляция у страдающих горной болезнью на высотах в диапазоне 3000-4500 м над уровнем моря вызывает респираторный алкалоз и бикарбонатурию как компенсаторную реакцию на снижение содержания протонов и рост концентрации бикарбонатного аниона во внеклеточной жидкости и клетках. Бикарбонатурия усиливает натрийурез и, снижая содержание в организме натрия, уменьшает объём внеклеточной жидкости и обусловливает гиповолемию. При подъёме на высоты, на которых компенсаторные реакции в ответ на гипоксическую гипоксию не в состоянии предотвратить связанного с ней гипоэргоза клеток, гипервентиляция через повышение потребления кислорода организмом обостряет системный гипоэргоз, повышает интенсивность анаэробного гликолиза, что вызывает метаболический лактатный ацидоз типа А.

Патологически низкое парциальное давление кислорода во вдыхаемой газовой смеси служит стимулом для «альвеоло-капиллярного рефлекса». В эфферентном звене происходит рефлекторное сужение легочных венул и артериол, что обусловливает как венозную, так и артериальную легочную гипертензию. Легочная артериальная гипертензия может приводить к острой правожелудочковой недостаточности в результате патогенно высокой постнагрузки правого желудочка. Легочная венозная гипертония и отрицательные нервные влияния на легочную паренхиму в ответ на формирующуюся гипоксическую гипоксию обусловливают некардиогенный отёк лёгких как одно из тяжелых осложнений горной болезни.

Особенности патогенеза гипероксической гипоксии. Гипероксическая гипоксия — это следствие токсичного действия кислорода при его аномально высоком парциальном давлении в альвеолярной газовой смеси и повышенном напряжении в артериальной крови и в тканях. Под токсичным действием кислорода понимают повреждения клеток и межклеточного матрикса, обусловленные свободнорадикальным окислением. Большое значение в этом процессе придается активным кислород-содержащим радикалам (АКР) – это высокотоксичные и химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, белки и хроматин. Отрывая, электроны у различных органических молекул, например, арахидоновой кислоты, свободные кислородные радикалы могут превращать их в перекисные соединения с неспаренными электронами и запускать своего рода цепные реакции внутри клетки.

Один из важнейших активных кислородсодержащих радикалов – супероксидный анион (О^-₂), который образуется при неполном (одноэлектронном) восстановлении кислорода в ходе митохондриального аутоокисления, а также в микросомах из кислорода под влиянием некоторых оксидаз, например: ксантиноксидазы, цитохрома Р₄₅₀ и других. Фермент супероксиддисмутаза превращает супероксидный анион в перекись водорода, с использованием протонов НАДФН. Перекись водорода может образовываться не только из супероксида, но и из воды и кислорода под действием каталазы в пероксисомах.

Оксид азота в реакции с кислородом также способен образовывать супероксидный анион и перекись водорода. В присутствии меди или двухвалентного железа перекись водорода распадается с образованием гидроксильного радикала.

При определенных условиях образуются и другие активные кислородсодержащие радикалы, в частности, синглетный кислород, гипохлорит и оксийодид¹.

¹Данные АКР являются главными агентами антимикробной защиты макрофагов.

Токсическому действию кислорода особенно подвержены люди пожилого возраста, у которых в связи со старением падает активность антиоксидантных систем, в частности, ферментов супероксид-дисмутазы, каталаз и пероксидазы. Патогенез гипероксической гипоксии весьма сложен, так как этот вид кислородной недостаточности сопровождается разнообразными сдвигами обмена веществ под влиянием высокого напряжения кислорода в тканях. Так высокое напряжение кислорода в тканях при гипероксической гипоксии ведет к окислительной деструкции внутриклеточных митохондриальных структур, что угнетает тканевое дыхание и снижает эффективность улавливания клеткой свободной энергии при биологическом окислении. Прежде всего это происходит вследствие инактивации многих энзимов, особенно тех, что содержат сульфгидрильные группы. Так активные кислородсодержащие радикалы при взаимодействии с сульфгидрильными группами в составе белков, например, с остатками цистеина в их активных центрах, изменяют биологические функции ферментов и рецепторов. Таким образом, активные кислород - содержащие радикалы:

изменяют активность факторов транскрипции и тирозиновых протеинкиназ;

влияют на скорость связывания цитоплазматического кальция с кальмодулином;

влияют на активность кальциевой АТФ-азы чем и обусловлена их способность модулировать клеточные ответы на различные сигналы.

Одним из следствий системной ферментопатии при гипероксической гипоксии является падение содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), главного тормозного медиатора серого вещества, что обусловливает судорожный синдром кортикального генеза. Кроме того, отмечается нарушения обмена гистамина и полиаминов.

При гипероксической гипоксии в первую очередь патологические изменения возникают в легочной паренхиме, в которой в наибольшей степени возрастают напряжение кислорода и образование активных кислородных радикалов. Повышенное образование АКР, вследствие высокого напряжения кислорода в тканях, приводит к расстройству образования дезоксирибонуклеиновой кислоты (нарушается репликация ДНК), активации процессов мутагенеза и тем самым извращается внутриклеточный синтез белка, что может вызывать тератогенный, мутагенный, канцерогенный и цитотоксический эффекты.

Свободнорадикальное окисление фосфолипидов клеточных мембран служит инициирующим моментом освобождения липидных медиаторов воспаления и образования токсинов (например, малональдегида, эпоксидов, эндопероксидов). Образующиеся гидроперекиси липидов формируют трансмембранные каналы, которые являются одним из путей патологической проницаемости для ионов, в частности для кальция. Формирование таких каналов патологической проницаемости может играть важную роль в формировании избытка кальция в цитоплазме клеток и реализацию повреждающего действия этого катиона на ткань, например, на легочную.

Кроме того, конечные продукты перекисного окисления липидовоказывают токсическое действие также за счет формирования патологических сшивок биополимеров, набухания митохондрий и, как следствие, разобщение окисления и фосфорилирования, инактивации тиоловых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе. Так сшивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы приводит к инактивации ферментов и рецепторов и образованию сульфидрадикалов, дисульфидов и сульфоновых кислот. Процесс приводит к формированию белковых агрегатов, например, в виде катаракты хрусталиков глаз.

Токсический эффект кислорода клинически проявляет себя уже при возрастании парциального давления во вдыхаемой газовой смеси до 200 мм рт.ст., если пациент непрерывно дышит такой газовой смесью в течение нескольких часов. Токсическое действие избытка кислорода проявляется тремя вариантами патологических состояний:

Судорожным. Причиной является преимущественное повреждение головного и спинного мозга, обусловливающее избыточное возбуждение нейронов ряда нервных центров, в том числе мотонейронов.

Гиповентиляционным, который характеризуется развитием дыхательной недостаточности. Причины: ателектазы в лёгких, снижение проницаемости аэрогематическо барьера, отёк лёгких.

Общетоксическим, который заключается в развитии полиорганной недостаточности. Если гипоксия усиливается, то у пациента появляются судороги и признаки асфиксии.

При парциальном давлении кислорода во вдыхаемой смеси газов около 736 мм рт.ст. цитотоксический эффект высокого напряжения кислорода в тканях приводит в основном к воспалительным изменениям легочной ткани, в частности снижению проницаемости аэрогематического барьера для газов, а в некоторых случаях и к некардиогенному отёку легких. Кроме того, у больных формируется диффузные микроателектазы лёгких из-за разрушения свободнорадикальным окислением системы сурфактанта.

Дыхание газовой смесью, парциальное давление кислорода в которой выше, чем 4416 мм рт.ст. приводит к тонико-клоническим судорогам и потере сознания в течение нескольких минут, т.е. формированию общетоксического варианта действия кислорода, который характеризуется развитием полиорганной недостаточности. Последняя нередко наблюдается также вследствие выраженной дыхательной недостаточности и асфиксии.

Резистентность по отношению к цитотоксическому эффекту высокого напряжения кислорода в тканях снижает наследственная недостаточность антиоксидантных систем клетки, в частности, низкая активность ферментов глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы.

Таким образом, высокие парциальное давление кислорода в альвеолах и напряжение в артериальной крови и тканях являются патогенными раздражителями, которые вызывают дисфункции элементов респиронов. В основном эти расстройства складываются из нарушений легочной микроциркуляции, обусловленных спазмом микрососудов в ответ на избыточные нервные регуляторные влияния. Это в свою очередь обусловливает патологическую изменчивость вентиляционно-перфузионных отношений структурно-функциональных элементов лёгких, а через активацию эндотелия легочных микрососудов, нейтрофилов, тучных клеток и клеток системы мононуклеарных макрофагов предрасполагает к воспалению, лишенному биологической цели и вторичной альтерации, при которой разрушаются респироны.

Хроническое кислородное отравление (кислородная пневмония) развивается, как правило, при длительном воздействии на организм небольших величин избыточного парциального давления кислорода. При нормобарической оксигенации РаО₂ может достигать 760 мм рт.ст. (при дыхании чистым кислородом) - нормобарическая гипероксия. У пациентов через 6 –12 часов появляются болезненные ощущения в груди, кашель, боли в горле. Это обусловлено повреждением легочных альвеол, отеком альвеолярно–капиллярной мембраны и увеличением ее толщины, а в дальнейшем замещение альвеолярного эпителия гиперплазированными клетками. К 7–10 дню появляются признаки фиброзного изменения легочной ткани.

Гипербарическая гипоксия развивается при дыхании газовой смесью в условиях повышенного парциального давления газов. Согласно закона Генри–Дальтона при постоянной температуре каждое повышение барометрического давления вдыхаемого воздуха на одну атмосферу вызывает дополнительное растворение в 100 мл крови 2,3 мл кислорода. Таким образом, повышение парциального давления кислорода во вдыхаемой газовой смеси вызывает адекватное увеличение напряжения кислорода в артериальной крови и тканях. Следовательно, главным звеном патогенеза гипербарической гипоксии является повышение парциального давления кислорода в тканях организма, т.е. формированию гипероксической гипоксии. Устранение кислородного отравления достигается путем перехода на дыхание воздухом с нормальным содержанием кислорода.

 

ЭНДОГЕННЫЕ ТИПЫ ГИПОКСИИ. Эндогенные гипоксические состояния в большинстве случаев являются результатом патологических процессов и болезней, приводящих к недостаточному транс