Этиология и Патогенез различных типов гипоксий

К основным звеньям патогенеза экзогенных гипоксий (независимо от их причин) относятся: артериальная гипоксемия; гипокапния; фазные изменения КОС (газовый алкалоз, сменяющийся ацидозом); артериальная гипотензия, сочетающаяся с гипоперфузией органов и тканей.

На гипоксию прежде всего реагирует ЦНС, особенно высшие центры. Проявления острой гипоксии в виде нарушений мышления и координации движений сходны с алкогольным опьянением. Длительная гипоксия проявляется повышенной утомляемостью, сонливостью, апатией, нарушением внимания, замедленной реакцией и снижением трудоспособности. При тяжелой гипоксии возникают нарушения стволовых функций мозга, что может привести к смерти от дыхательной недостаточности. При низком РаО₂ сопротивление мозговых сосудов уменьшается и в результате мозговой кровоток увеличивается, что уменьшает выраженность гипоксии мозга. С другой стороны, если снижение РаСО₂ сопровождается гипервентиляцией, то сопротивление мозговых сосудов повышается, а кровоток уменьшается, и это усугубляет гипоксию. В отличие от головного мозга филогенетически более древние образования спиной мозг и периферические нервы менее чувствительны к гипоксии. Гипоксия вызывает спазм легочных артерий, при котором кровоток перераспределяется в пользу тех участков легких, которые лучше вентилируются. Однако при этом возрастает легочное сосудистое сопротивление и постнагрузка правого желудочка.

Тяжелая острая гипоксия приводит к нарушению метаболизма и функции клеток. Как известно, в норме углеводы расщепляются до пирувата без участия кислорода. Для расщепления пировиноградной кислоты требуется кислород; при его отсутствии пируват превращается в молочную кислоту, которая уже не метаболизируется дальше. Увеличение концентрации молочной кислоты приводит к метаболическому ацидозу (тип А). При этом значительно снижается количество энергии, получаемое при распаде питательных веществ, что приводит к снижению синтеза макроэргических фосфатов и нарушению функции клеток.

При гипоксии стимулируются хеморецепторы сонных гломусов и дуги аорты, а также дыхательного центра ствола мозга. Это приводит к гипервентиляции, гипокапнии и респираторному алкалозу. С другой стороны, поступление в кровь молочной кислоты вызывает формирование лактатацидоза типа А. В любом случае общее количество бикарбоната и способность к образованию углекислого газа уменьшается. Уменьшение парциального напряжения кислорода в любой ткани (РtO₂) приводит к локальному расширению сосудов, а генерализованная гипоксия – к снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и компенсаторному увеличению сердечного выброса. При сердечных заболеваниях гипоксия в сочетании с повышенным сердечным выбросом могут привести к сердечной недостаточности. У больных с ИБС снижение РаО₂ усугубляет ишемию и приводит к нарушению сократительной функции левого желудочка. Кроме того, длительная или тяжелая гипоксия проводит к нарушению функций печени, в том числе белоксинтетической, как следствие – к формированию гипокоагуляционной коагулопатии с поражением почек и с возможным развитием острой почечной недостаточности (ОПН).

Одним из важнейших компенсаторных механизмов при длительной гипоксии – это увеличение концентрации гемоглобина. Этот эффект обусловлен тем, что под действием гипоксии повышается образование эритропоэтина (продукция этого гормона зависит от соотношения между потребностями тканей в кислороде и его доставкой). Видимо, влияние гипоксии в значительной степени зависит от снижения насыщения гемоглобина кислородом в артериальной крови (SaO₂), чем от парциального напряжения кислорода артериальной крови.

Снижение напряжения кислорода в артериальной крови (артериальная гипоксемия) (РаО₂) — пусковое и главное звено экзогенной гипоксической гипоксии. Гипоксемия ведёт к уменьшению насыщения кислородом гемоглобина, общего содержания кислорода в крови и как следствие — к нарушениям газообмена и метаболизма в тканях (РtO₂).

Снижение напряжения в крови углекислого газа (гипокапния) (РаСО₂) может возникать как следствие компенсаторной гипервентиляции лёгких (в связи с гипоксемией). Газовый алкалоз является результатом гипокапнии. Вместе с тем следует помнить, что при наличии во вдыхаемом воздухе высокого содержания углекислого газа (например, при дыхании в замкнутом пространстве или в производственных условиях) экзогенная гипоксемия может сочетаться с гиперкапнией¹ и ацидозом. Умеренная гиперкапния (в отличие от гипокапнии) не усугубляет влияний экзогенной гипоксии, а напротив, способствует увеличению кровообращения в сосудах мозга и сердца. Однако значительное увеличение РаСО₂ в крови приводит к ацидозу, дисбалансу ионов в клетках и биологических жидкостях, гипоксемии, снижению сродства гемоглобина к кислороду и ряду других патогенных эффектов.

Снижение системного АД (артериальная гипотензия), сочетающееся с гипоперфузией тканей, в значительной мере является следствием гипокапнии. Углекислый газ относится к числу основных факторов регуляции тонуса сосудов мозга. Значительное снижение РаСО₂ является сигналом к сужению просвета артериол мозга, сердца и уменьшения их кровоснабжения. Эти изменения служат причиной существенных расстройств жизнедеятельности организма, включая развитие обморока и коронарной недостаточности (проявляющейся стенокардией, а иногда — инфарктом миокарда).

Параллельно с указанными отклонениями выявляются нарушения ионного баланса как в клетках, так и в биологических жидкостях: межклеточной, плазме крови (гипернатриемия, гипокалиемия и гипокальциемия), лимфе и ликворе.

Описанные выше отклонения могут быть уменьшены или устранены путём добавления к вдыхаемому воздуху необходимого (расчётного) количества углекислого газа.

Особенности патогенеза горной болезни. Основной этиологический фактор горной болезни — это снижение парциального давления кислорода в альвеолярной газовой смеси, обусловленное низким парциальным давлением кислорода во вдыхаемом воздухе. Предрасполагают к развитию острой горной болезни большие дозы ультрафиолетового облучения и сверхинтенсивные физические нагрузки при восхождении, охлаждение, повышенная влажность воздуха и скорость ветра, низкая минерализация питьевой воды и многие других факторы средне- и высокогорья. От горной болезни страдают 30% неадаптированных к высотной гипоксемии людей после быстрого подъёма на высоту большую, чем 3000 м над уровнем моря. У 75% неприспособленных субъектов симптомы острой высотной болезни выявляют после быстрого подъёма на высоту, превышающую 4500 м над уровнем моря. Головная боль - первый признак начала развития горной болезни, связана со спазмом сосудов головного мозга в ответ на падение напряжения углекислого газа в артериальной крови в результате компенсаторной гипервентиляции, обусловливающей гипокапнию, но не устраняющей артериальной гипоксемии. Когда напряжение кислорода в артериальной крови не больше, чем 60 мм рт.ст., то значительный гипоэргоз церебральных нейронов, несмотря на противодействие системы ауторегуляции локальной скорости мозгового кровотока, обусловливает расширение артериол и раскрытие прекапиллярных сфинктеров в системе микроциркуляции мозга. В результате увеличивается кровоснабжение головного мозга, что повышает внутричерепное давление и также проявляет себя головной болью. Гипервентиляция у страдающих горной болезнью на высотах в диапазоне 3000-4500 м над уровнем моря вызывает респираторный алкалоз и бикарбонатурию как компенсаторную реакцию на снижение содержания протонов и рост концентрации бикарбонатного аниона во внеклеточной жидкости и клетках. Бикарбонатурия усиливает натрийурез и, снижая содержание в организме натрия, уменьшает объём внеклеточной жидкости и обусловливает гиповолемию. При подъёме на высоты, на которых компенсаторные реакции в ответ на гипоксическую гипоксию не в состоянии предотвратить связанного с ней гипоэргоза клеток, гипервентиляция через повышение потребления кислорода организмом обостряет системный гипоэргоз, повышает интенсивность анаэробного гликолиза, что вызывает метаболический лактатный ацидоз типа А.

Патологически низкое парциальное давление кислорода во вдыхаемой газовой смеси служит стимулом для «альвеоло-капиллярного рефлекса». В эфферентном звене происходит рефлекторное сужение легочных венул и артериол, что обусловливает как венозную, так и артериальную легочную гипертензию. Легочная артериальная гипертензия может приводить к острой правожелудочковой недостаточности в результате патогенно высокой постнагрузки правого желудочка. Легочная венозная гипертония и отрицательные нервные влияния на легочную паренхиму в ответ на формирующуюся гипоксическую гипоксию обусловливают некардиогенный отёк лёгких как одно из тяжелых осложнений горной болезни.

Особенности патогенеза гипероксической гипоксии. Гипероксическая гипоксия — это следствие токсичного действия кислорода при его аномально высоком парциальном давлении в альвеолярной газовой смеси и повышенном напряжении в артериальной крови и в тканях. Под токсичным действием кислорода понимают повреждения клеток и межклеточного матрикса, обусловленные свободнорадикальным окислением. Большое значение в этом процессе придается активным кислород-содержащим радикалам (АКР) – это высокотоксичные и химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, белки и хроматин. Отрывая, электроны у различных органических молекул, например, арахидоновой кислоты, свободные кислородные радикалы могут превращать их в перекисные соединения с неспаренными электронами и запускать своего рода цепные реакции внутри клетки.

Один из важнейших активных кислородсодержащих радикалов – супероксидный анион (О^-₂), который образуется при неполном (одноэлектронном) восстановлении кислорода в ходе митохондриального аутоокисления, а также в микросомах из кислорода под влиянием некоторых оксидаз, например: ксантиноксидазы, цитохрома Р₄₅₀ и других. Фермент супероксиддисмутаза превращает супероксидный анион в перекись водорода, с использованием протонов НАДФН. Перекись водорода может образовываться не только из супероксида, но и из воды и кислорода под действием каталазы в пероксисомах.

Оксид азота в реакции с кислородом также способен образовывать супероксидный анион и перекись водорода. В присутствии меди или двухвалентного железа перекись водорода распадается с образованием гидроксильного радикала.

При определенных условиях образуются и другие активные кислородсодержащие радикалы, в частности, синглетный кислород, гипохлорит и оксийодид¹.

¹Данные АКР являются главными агентами антимикробной защиты макрофагов.

Токсическому действию кислорода особенно подвержены люди пожилого возраста, у которых в связи со старением падает активность антиоксидантных систем, в частности, ферментов супероксид-дисмутазы, каталаз и пероксидазы. Патогенез гипероксической гипоксии весьма сложен, так как этот вид кислородной недостаточности сопровождается разнообразными сдвигами обмена веществ под влиянием высокого напряжения кислорода в тканях. Так высокое напряжение кислорода в тканях при гипероксической гипоксии ведет к окислительной деструкции внутриклеточных митохондриальных структур, что угнетает тканевое дыхание и снижает эффективность улавливания клеткой свободной энергии при биологическом окислении. Прежде всего это происходит вследствие инактивации многих энзимов, особенно тех, что содержат сульфгидрильные группы. Так активные кислородсодержащие радикалы при взаимодействии с сульфгидрильными группами в составе белков, например, с остатками цистеина в их активных центрах, изменяют биологические функции ферментов и рецепторов. Таким образом, активные кислород - содержащие радикалы:

изменяют активность факторов транскрипции и тирозиновых протеинкиназ;

влияют на скорость связывания цитоплазматического кальция с кальмодулином;

влияют на активность кальциевой АТФ-азы чем и обусловлена их способность модулировать клеточные ответы на различные сигналы.

Одним из следствий системной ферментопатии при гипероксической гипоксии является падение содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), главного тормозного медиатора серого вещества, что обусловливает судорожный синдром кортикального генеза. Кроме того, отмечается нарушения обмена гистамина и полиаминов.

При гипероксической гипоксии в первую очередь патологические изменения возникают в легочной паренхиме, в которой в наибольшей степени возрастают напряжение кислорода и образование активных кислородных радикалов. Повышенное образование АКР, вследствие высокого напряжения кислорода в тканях, приводит к расстройству образования дезоксирибонуклеиновой кислоты (нарушается репликация ДНК), активации процессов мутагенеза и тем самым извращается внутриклеточный синтез белка, что может вызывать тератогенный, мутагенный, канцерогенный и цитотоксический эффекты.

Свободнорадикальное окисление фосфолипидов клеточных мембран служит инициирующим моментом освобождения липидных медиаторов воспаления и образования токсинов (например, малональдегида, эпоксидов, эндопероксидов). Образующиеся гидроперекиси липидов формируют трансмембранные каналы, которые являются одним из путей патологической проницаемости для ионов, в частности для кальция. Формирование таких каналов патологической проницаемости может играть важную роль в формировании избытка кальция в цитоплазме клеток и реализацию повреждающего действия этого катиона на ткань, например, на легочную.

Кроме того, конечные продукты перекисного окисления липидовоказывают токсическое действие также за счет формирования патологических сшивок биополимеров, набухания митохондрий и, как следствие, разобщение окисления и фосфорилирования, инактивации тиоловых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе. Так сшивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы приводит к инактивации ферментов и рецепторов и образованию сульфидрадикалов, дисульфидов и сульфоновых кислот. Процесс приводит к формированию белковых агрегатов, например, в виде катаракты хрусталиков глаз.

Токсический эффект кислорода клинически проявляет себя уже при возрастании парциального давления во вдыхаемой газовой смеси до 200 мм рт.ст., если пациент непрерывно дышит такой газовой смесью в течение нескольких часов. Токсическое действие избытка кислорода проявляется тремя вариантами патологических состояний:

Судорожным. Причиной является преимущественное повреждение головного и спинного мозга, обусловливающее избыточное возбуждение нейронов ряда нервных центров, в том числе мотонейронов.

Гиповентиляционным, который характеризуется развитием дыхательной недостаточности. Причины: ателектазы в лёгких, снижение проницаемости аэрогематическо барьера, отёк лёгких.

Общетоксическим, который заключается в развитии полиорганной недостаточности. Если гипоксия усиливается, то у пациента появляются судороги и признаки асфиксии.

При парциальном давлении кислорода во вдыхаемой смеси газов около 736 мм рт.ст. цитотоксический эффект высокого напряжения кислорода в тканях приводит в основном к воспалительным изменениям легочной ткани, в частности снижению проницаемости аэрогематического барьера для газов, а в некоторых случаях и к некардиогенному отёку легких. Кроме того, у больных формируется диффузные микроателектазы лёгких из-за разрушения свободнорадикальным окислением системы сурфактанта.

Дыхание газовой смесью, парциальное давление кислорода в которой выше, чем 4416 мм рт.ст. приводит к тонико-клоническим судорогам и потере сознания в течение нескольких минут, т.е. формированию общетоксического варианта действия кислорода, который характеризуется развитием полиорганной недостаточности. Последняя нередко наблюдается также вследствие выраженной дыхательной недостаточности и асфиксии.

Резистентность по отношению к цитотоксическому эффекту высокого напряжения кислорода в тканях снижает наследственная недостаточность антиоксидантных систем клетки, в частности, низкая активность ферментов глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы.

Таким образом, высокие парциальное давление кислорода в альвеолах и напряжение в артериальной крови и тканях являются патогенными раздражителями, которые вызывают дисфункции элементов респиронов. В основном эти расстройства складываются из нарушений легочной микроциркуляции, обусловленных спазмом микрососудов в ответ на избыточные нервные регуляторные влияния. Это в свою очередь обусловливает патологическую изменчивость вентиляционно-перфузионных отношений структурно-функциональных элементов лёгких, а через активацию эндотелия легочных микрососудов, нейтрофилов, тучных клеток и клеток системы мононуклеарных макрофагов предрасполагает к воспалению, лишенному биологической цели и вторичной альтерации, при которой разрушаются респироны.