Тест «Растворение», его использование на различных этапах жизненного цикла лекарственного препарата.

Одним из важнейших критериев качества твер- дых пероральных ЛФ (таблетки, драже, капсулы, грану- лы) является тест «Растворение» [59, 60]. Его использова-ние при анализе было попыткой ввести в НД испытание, которое, наряду с оценкой фармацевтической эквива- лентности, позволяло бы проводить приблизительную оценку биоэквивалентности ЛП [17, 61]. Тест «Растворение» предназначен для определе- ния количества ФС, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный про- межуток времени должно высвобождаться в среду рас- творения из твердой дозированной формы [62, 63, 64]. Абсорбция ФС из твердой дозированной формы при пероральном введении зависит от ее высвобожде- ния из ЛП, растворения или солюбилизации в физиоло- гических условиях и проницаемости в ЖКТ. Вследствие критического характера первых двух из этих ступеней, растворение in vitro может быть использовано для пред- сказания поведения ФС in vivo. Основываясь на этом по- ложении, тест «Растворение» для твердых пероральных ЛФ используется в следующих случаях [44, 65, 66, 67, 61]: - для определения скорости высвобождения ФС из ЛП; - при разработке ЛП с целью выбора оптимальной ЛФ; - для оценки биофармацевтических свойств ЛП с модифицированным и контролируемым высвобождением; - для оценки стабильности ЛП; - для проверки качества готового ЛП как в процес- се его производства, так и при обращении на фар- мацевтическом рынке; - для гарантии неизменности качества ЛП, кроме тех случаев, когда изменения в технологии про- изводства ЛП приводят к изменению механизма высвобождения; - для текущего контроля качества таблеток и кап- сул, обеспечения однородности внутри серий, вы- явления фальсифицированных препаратов. Показана эффективность проведения теста «Рас- творение» на этапе доклинических испытаний для при- нятия решения о фармацевтической эквивалентности дженериков и ЛП в связи с изменением их состава на этапе регистрации и перерегистрации [68]. Разработка теста «Растворение» В настоящее время принята концепция «качество через разработку» (QbD), которая подразумевает тща- тельную детальную разработку ЛП, в том числе макси- мально эффективной методики теста «Растворение» [69, 70]. В рамках концепции необходимо тщательно иссле- довать свойства ФС и разрабатываемой ЛФ, критиче- ских параметров производства [71]; установить влияние рисков на эффективность ЛП; провести тест в физио- логических условиях для определения возможных ме- ханизмов изменения процессов растворения; оценить значимость влияния производственных изменений на клиническое проявление ЛП и т. п. [72]. Разработка теста «Растворение» оригинального препарата осуществляется в несколько этапов. На пер- вом – проводят исследования на животных и расчет фармакокинетических параметров. Основываясь на по- лученных данных и с учетом свойств ФС, осуществля- ют научно обоснованный выбор условий растворения ФС [73]. На следующем этапе определяют нормы раство- рения. Чаще всего используются такие параметры, как время растворения и количество ФС, перешедшее в среду растворения к определенному моменту време- ни. Заканчивают разработку установлением (по возмож- ности) корреляции между результатами, полученными in vitro и in vivo (IVIVC). Затем формулируют условия те- ста «Растворение». При отсутствии корреляции тест мо- жет использоваться только как метод контроля каче- ства ЛП [17, 74]. Методики теста издаются в виде государственных стандартов, обязательных для гарантии качества ЛП с той же самой активной субстанцией. Одна и та же (или сопоставимая) методика должна использоваться для всех серий/составов ЛП [74]. Методика теста «Растворение» должна быть спо- собна выявлять изменения в ЛФ или в процессе произ- водства, а также те изменения, которые могут влиять на эффективность и безопасность ЛС (т. е. быть достаточно дискриминирующей) [69, 74, 75]. Кинетика растворения 53 При отсутствии в России единых государственных стандартов на ЛП некоторые фармацевтические произ- водители, руководствуясь общими фармакопейными статьями, ориентируясь на зарубежные фармакопеи, иногда закладывают в НД на выпускаемый ЛП нормы, в ряде случаев ухудшающие качество препарата [6, 76]. По- этому актуально введение единых стандартов качества – общих фармакопейных статей на ЛП, а уровень качества дженерика должен быть не ниже уровня, определяемого соответствующей НД [17, 76, 77]. На кинетику растворения могут влиять как свой- ства ФС и ВВ, так и особенности технологического про- цесса. Поэтому с позиций QbD процессы растворения in vitro должны изучаться не только при разработке новых составов, но и при определении качества ЛП от серии к серии [69]. Для оценки растворения ЛП необходим учет со- вокупности условий проведения теста «Растворения». Методика должна обеспечивать воспроизводимость или незначительную дисперсию результатов отдельных определений. Правильно подобранная методика позво- ляет сравнить ЛП, полученные по разным технологиче- ским схемам [63, 67]. Ниже приведен краткий обзор условий проведе- ния теста «Растворение» для твердых дозированных пе- роральных ЛФ