Нормы распадаемости таблеток

Показатели распадаемости должны отвечать следующим фармакопейным стандартам:

Период полного распада в воде желудочно-растворимых таблеток без оболочки – не более 15 минут.

Максимально допустимое время распада желудочно-растворимых таблеток в пленочной оболочке – 30 минут.

Дражированные таблетки и таблетки с прессованной оболочкой по нормативам ГФ РФ должны распадаться в течение 30 минут. Международной Фармакопеей для таких таблетированных форм установлено максимальное время распада 1 час.

Оболочки кишечно-растворимых таблеток любого типа (дражированные, пленочные, прессованные) не должны распадаться в кислой тестирующей среде в течение 2-х часов. Вслед за этим кишечно-растворимые образцы промываются водой и помещаются в щелочную тестирующую среду, где таблетка обязана полностью распасться не позже, чем через час.

Хранение и сроки годности лекарственных препаратов. Процессы, происходящие в лекарственных препаратах в процессе хранения и факторы, влияющие на стабильность и фармакологическую активность лекарственных средств. Общие принципы хранения лекарственных препаратов.

Стабильность (устойчивость) - это фактор качества лекарственных средств. Критерием стабильности лекарственного вещества служит сохранение его качества, т.е. внешнего вида, растворимости, подлинности, доброкачественности и количественного содержания. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в лекарстве подтверждает его нестабильность. Продолжительность времени, в течение которого изменяется качество лекарственного вещества, называется константой скорости разложения. При этом не должны образовываться токсичные продукты разложения или изменяться физико-химические свойства лекарственного вещества. Уменьшение количественного содержания лекарственного вещества на 10 % не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах.

Сроком годности называют период времени, в течение которого данное лекарственное средство полностью сохраняет терапевтическую активность, безвредность и соответствует по качеству требованиям НД.

По истечении срока годности проводят переконтроль качества лекарственного средства и срок годности может быть продлен. Понятие "срок годности" имеет временной смысл, а понятие "стабильность" обуславливает устойчивость лекарственного средства. Эти понятия взаимосвязаны. Между стабильностью и фармакологической активностью также существует определенная зависимость. Стабильность – это важная характеристика лекарственного средства. Терапевтическая доза препарата в лекарственной форме должна сохраняться в течение определенного срока, указанного в НД.

Разложение лекарственного вещества можно установить по внешнему виду, однако при этом не всегда снижается фармакологическая активность. Это говорит о том, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества вещества или образованием нетоксичных продуктов разложения. Определенное количество таких примесей допускается НД. Иногда, при разложении лекарственного вещества внешний вид может не изменяться, а при химическом анализе обнаруживаются токсичные примеси. Такие примеси не допускаются НД.

Для повышения стабильности исследуют химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств, и создают способы ингибирования этих процессов. Решение этих задач возможно лишь на основе разработки методов анализа лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения. Результаты этих исследований учитываются при отработке технологии получения лекарственных средств и НД.

Методы определения стабильности лекарственных средств

Существует два метода определения стабильности: классический метод и метод "ускоренного старения".

1 метод: лекарственное средство в течение срока годности хранят с соблюдением требуемых условий и анализируют по ФС каждые полгода или год в зависимости от срока годности. Затем дают заключение об оптимальном сроке хранения. Это длительный метод.

2 метод: это метод "ускоренного старения", он позволяет за 15-115 дней при 40-70 оС установить срок годности лекарственного средства. Этот метод основан на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Определение ведут в климатических шкафах автоматически создающих заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Исследуя физические и химические изменения вещества, оценивают его стабильность.

Процессы, происходящие при хранении лекарств

В процессе хранения могут происходить как химические, так и физические изменения лекарственного вещества. При этом постепенно теряется фармакологическая активность или появляются примеси, изменяющие фармакологическую активность.

Физические факторы, влияющие на стабильность лекарств – это температура, свет и влажность.

Велико влияние температурного режима на стабильность лекарственных веществ, так как с повышением температуры повышается скорость химической реакции и ускоряется разложение лекарственного вещества. Эта взаимосвязь лежит в основе метода "ускоренного старения". Например: если температурный коэффициент равен 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 оС до 100 оС возрастает в 256 раз.

Пониженные температуры по-разному влияют на лекарственные средства. Например: ампульные растворы 40 %-ной глюкозы, 25 %-ного раствора магния сульфата, 10 %-ного кальция хлорида сохраняют качества при температуре даже -43 оС. В то же время, бактерийные препараты разлагаются при температуре ниже 0 оС, а растворы антибиотиков разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20 оС.

Воздействие света ускоряет процесс разложения лекарственных веществ. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Фенолы, амины, сульфаниламиды изменяют окраску и форму кристаллов при хранении на свету.

Также есть лекарственные вещества, которые на свету сохраняются лучше, чем в темноте. Например, соли железа (II) стабильны и повышают устойчивость к свету других лекарственных веществ.

Влажность воздуха – это фактор активно снижающий стабильность лекарственных веществ. Пониженная влажность воздуха приводит к уменьшению содержания кристаллизационной воды, и как следствие к повышению концентрации препарата и изменению его физических свойств (формы кристаллов, растворимости).

Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных лекарственных веществ (изменяются внешний вид, окраска, концентрация). Образующиеся продукты разложения снижают фармакологическую активность.

Химические процессы, происходящие при хранении лекарств, разнообразны и тесно связаны с физическими факторами.

1. Гидролиз – химический процесс, происходящий при хранении сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов. Некоторые из них гидролизуются даже в кристаллическом виде при повышенной температуре и влажности воздуха. Следы солей металлов (например: меди, цинка, железа) в этом случае катализируют процесс.

На скорость гидролиза растворов лекарственных веществ значительно влияют растворители. Обычно растворителем служит вода, а в ней повышается возможность гидролиза. Но при использовании воды в сочетании с пропиленгликолем константа скорости гидролиза заметно снижается.

Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора. Можно установить с помощью буферных растворов интервал значений рН среды, при котором константа скорости гидролиза имеет минимальную величину. Ингибируют процессы гидролиза также растворы хлористоводородной кислоты и растворы щелочи.

Константа зависит также от ионной силы раствора и диэлектрической постоянной. Поэтому в качестве стабилизатора используют натрия хлорид и другие соли.

Процесс гидролиза также ингибирует добавление поверхностно-активных веществ (ПАВ) – например, лаурилсульфат натрия. При этом в 10-20 раз повышается устойчивость ряда сложных эфиров.

Снижение скорости гидролиза позволяет увеличить срок годности растворов лекарственных веществ, особенно применяемых для инъекций.

2. Окисление – это процесс также вызывающий разложение лекарственных веществ. Некоторые вещества, например: фенолы, окисляются в кристаллическом состоянии. При растворении процесс окисления активируется.

Особенно легко окисляются вещества, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина). Признаками окисления являются изменения окраски или появление опалесценции.

Основным фактором, вызывающим окисление является кислород воздуха. Активизируют процесс окисления повышенная температура, влажность, ультрафиолетовое облучение. Примеси тяжелых металлов, например: железа, меди, свинца, никеля являются катализаторами окисления. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза (например: сульфацил-натрия) или, наоборот, гидролиз следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота).

Чтобы избежать окисления:

- необходимо уменьшить влияние атмосферного кислорода;

- максимально удалить примеси, катализирующие процесс окисления;

- соблюдать условия упаковки и хранения.

3. Изомеризация лекарственных средств также может происходить при хранении.

Образование рацематов является причиной снижения фармакологического действия лекарственных веществ, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например: l - изомер адреналина в 15-20 раз активнее d - изомера. В растворе адреналина постепенно происходит процесс образования рацематов – смеси обоих изомеров и активность вещества заметно снижается.

Таким образом, для нестабильных лекарственных средств надо разрабатывать методы их стабилизации. Изучив механизм процесса разложения можно предложить пути стабилизации лекарственного вещества. Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические (основанные на изолировании от влияния на стабильность внешних факторов), химические (основанные на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы, приводящие к разложению) и антимикробные (соблюдение асептических условий приготовления лекарств, стерилизация, герметизация одноразовых стерильных доз, введение консервантов). Кроме того, такие лекарственные вещества хранят в запаянных ампулах, во флаконах, укупоренных под обкатку, во флаконах, укупоренных пробкой, залитой парафином.

Однако, например, гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики нельзя стабилизировать. Малые дозы, в которых принимают эти препараты, в сочетании с непродолжительным сроком годности создают определенные трудности в их производстве, хранении и применении. Выход в том, чтобы в лекарственной форме создавать избыток этих веществ до 110-120 %. При хранении фармакологическая активность снижается и концентрация снижается до 80-90 %. Это называется избытком для производственных целей. Поэтому иногда в ГФ допускает пределы содержания 90-110 % или 80-120 % для некоторых антибиотиков и гормонов.

Условия получения, хранения и транспортировки значительно влияют на стабильность лекарственных веществ.

Соблюдение условий технологического процесса обеспечивает нужную степень чистоты и стабильности конечного продукта.

Важную роль играет чистота исходных продуктов синтеза, растворителей, техническое состояние аппаратуры, соблюдение требований регламента производства по очистке промежуточных продуктов синтеза, а также качество исходных веществ, используемых для получения лекарственных форм. Эти факторы могут вызвать побочные химические реакции, привести к образованию веществ, нарушающих стабильность лекарственного вещества.

Необходимо также четко соблюдать условия кристаллизации, чтобы не было изменения размеров кристаллов, степени их роста, оформления граней. Физические свойства кристаллов влияют на гигроскопичность, химическую активность, т.е. на стабильность лекарственного вещества. Природа растворителя и другие факторы влияют на процесс образования полиморфных форм. Они отличаются по своей стабильности. Например: нестабильные полиморфные формы сульфидов, барбитуратов отличаются более высокой химической активностью.

Воздействие механических сил (измельчение, прессование, ультразвуковая обработка) может отрицательно повлиять на лекарственное вещество. Может нарушиться структура лекарственного вещества, произойти разрыв химических связей и соответственно изменение реакционной способности. Особенно чувствительны к механическим воздействиям кристаллические вещества. Они образуют полиморфные модификации или происходят их взаимные превращения (например, барбитураты, стрептоцид, левомицетин). При механическом измельчении часто происходит гидролиз например, сложных эфиров.

На стабильность влияет и упаковка, ее химический состав и свойства упаковочного материала. Сначала изучают стабильность упаковочного материала, а затем стабильность лекарственного вещества, помещенного в эту упаковку.

Важную роль играет не только стабильность упаковочного материала, но и его способность предохранять лекарство от факторов внешней среды. Упаковочным материалом может служить стекло, металлы, полимеры, резина. Каждое из этих веществ характеризуется целым рядом свойств. Важная роль при обеспечении стабильности лекарственных веществ принадлежит условиям хранения. В ФС даны общие указания по хранению лекарственных веществ обычно они отражают влияние определенного фактора или группы факторов. Например, если надо сохранить вещество от кислорода воздуха и влаги, то НД рекомендует хорошо укупоренную тару или склянки с притертыми пробками. Если сохраняют от света, то рекомендуется хранить в защищенном от света месте или в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Для некоторых веществ оговаривается температурный режим хранения. Например, тетрациклины хранят при комнатной температуре, а никодин – не выше 20 оС, тиофосфамид – не выше 10 оС.

Условия хранения витаминов предусматривают возможное влияние температуры, света, окислителей, катализаторов. Например, ретинола ацетат хранят в запаянных ампулах 6 темного стекла, при температуре не выше +5 оС.

Требования ГФ к условиям хранения не унифицированы и не охватывают всех лекарственных веществ. Поэтому создан специальный документ "Инструкция по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных веществ и изделий медицинского назначения", утвержденная приказом МЗ и социального развития РФ. В нем систематизированы условия хранения различных групп лекарственных веществ в зависимости от их свойств и воздействия различных факторов внешней среды.

В соответствии с этой инструкцией лекарственные средства делятся на:

- требующие защиты от света (нитриты, фенолы, антибиотики, эфирные масла);

- от воздействия влаги (соли азотной, фосфорной, уксусной кислот, алкалоиды, гликозиды, антибиотики);

- от улетучивания (йод, йодоформ, камфара, ментол, хлоралгидрат, этиловый спирт, аммиак);

- от повышения и понижения температуры (витамины, гормоны, антибиотики, инсулин);

- от газов, содержащихся в окружающей среде (фенолы, ферменты, вещества с непредельными связями);

- хранение пахучих, красящих и дезинфицирующих веществ;

- хранение огнеопасных, взрывоопасных и легковоспламеняющихся веществ. Транспортировка также должна проводиться с учетом возможного влияния факторов внешней среды на стабильность лекарства. Транспортирование лекарственных веществ особенно по железной дороге и морским или речным транспортом связано с воздействием низких или высоких температур. В пароходных трюмах в условиях тропического климата температура может достигать 65 оС. В НД пока еще не нашли отражение условия хранения лекарственных средств в зависимости от климатических условий.

Сроки годности лекарственных веществ

Стабильность лекарства обуславливает сроки его годности. Они указаны в НД и опубликованы в специальном официальном сборнике Фармакопейного комитета. Большинство неорганических лекарственных веществ хранится более 10 лет. Исключение составляют натрия нитрит (3 года), натрия йодид (1 год). Синтетические лекарственные вещества хранятся от 3 до 5 лет. Витамины хранят 1-3 года, антибиотики – от 1 до 5 лет.

Стабильность субстанций значительно выше, чем лекарственных форм.

Наименее стабильны лекарственные формы, приготовленные в условиях аптеки. Срок их годности от одних суток (водный раствор пенициллина) до 30 дней (например, растворы для инъекций под обкатку).

При распределении по местам хранения лекарственные средства можно разделить на несколько категорий: 1. Лс, в отношении которых устанавливаются определенные меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации: наркотические средства, психотропные вещества, их прекурсоры, средства, подлежащие предметно-количественному учету (сильнодействующие и ядовитые вещества, находящиеся под международным контролем в соответствии с международными правовыми нормами). 2. Лс общего списка, в отношении которых со стороны государственных органов не установлены определенные меры контроля. 3. Иммунобиопогические препараты. 4. Дезинфицирующие средства. Хранение изделий медицинского назначения осуществляется в зависимости от их принадлежности к одной из следующих групп: 1. Изделия из резины. 2. Изделия из пластмасс. 3. Перевязочные материалы. 4. Медицинские инструменты. 5. Изделия медицинской техники. 6. Вспомогательные материалы.